Oral sildenafil for treningskapasitet, dyspné og kardiopulmonal funksjon ved KOLS

KOLS er en tilstand preget av luftveisobstruksjon og er for tiden den fjerde største dødsårsaken i Canada. Pasienter med KOLS opplever betydelig anstrengelsesdyspné, som har vist seg å redusere livskvalitet og fysisk aktivitet, og øke risikoen for dødelighet. Mye arbeid har undersøkt mekanismene for dyspné ved moderat og alvorlig KOLS, men mekanismene for dyspné hos pasienter med mild KOLS, hvor symptomene ofte er uforholdsmessige med graden av luftveisobstruksjon, er ikke godt forstått. Milde KOLS-pasienter viser en overdreven ventilasjonsrespons på trening, bestemt av ventilasjonsresponsen på karbondioksidproduksjon (V̇E/V̇CO2), som er en viktig bidragsyter til dyspné og er prediktiv for dødelighet. Nyere arbeid tyder på at økt V̇E/V̇CO2 under trening ved mild KOLS er sekundært til økt dødrom (dvs. ventilasjon uten perfusjon) og/eller ventilasjon/perfusjon (V̇ A/Q) ulikhet (dvs. dårlig tilpasning av ventilasjon til perfusjon). Forskere har foreslått at økt dødrom eller V̇A/Q-ulikhet er sekundært til pulmonal vaskulær dysfunksjon og hypoperfusjon av lungekapillærene. Nylig har vi vist at iNO reduserer dyspné og V̇E/V̇CO2, og forbedrer treningskapasiteten ved mild KOLS, noe som tyder på at pulmonal vaskulær dysfunksjon er en viktig bidragsyter til treningsintoleranse ved mild KOLS. Viktigere, dette arbeidet viste at pulmonale NO-mediert vasodilatasjonsveier er intakte, og er et levedyktig mål for å forbedre treningstoleranse ved mild KOLS. Derfor antar vi at sildenafil, som potenserer iboende NO-medierte vasodilatasjonsmekanismer, vil forbedre treningstoleransen ved mild KOLS.

Sammenlignet med sykdomsfrie kontroller har milde KOLS-pasienter en avstumpet diffusjonskapasitet og pulmonært kapillært blodvolumrespons på trening. I ryggleie, som minimerer strømningsheterogenitet gjennom fjerning av den koronale gravitasjonsinduserte trykkgradienten, ble ikke diffusjonskapasitet og lungekapillærblodvolumresponser på trening korrigert. Implikasjonen av dette funnet er at selv mild KOLS, er det en grad av permanent vaskulær ødeleggelse, i tillegg til reversibel pulmonal vaskulær dysfunksjon. Det er foreløpig ukjent når eller om i KOLS-alvorlighetskontinuumet det er en overgang fra behandlingsbar pulmonal vaskulær dysfunksjon til irreversibel pulmonal vaskulær ødeleggelse.

Sildenafil ble tidligere testet ved moderat til alvorlig KOLS med blandet suksess. Blanco et al. testet effekten av sildenafil (20 eller 40 mg dose) på hemodynamikk og gassutveksling i et utvalg pasienter med moderat til alvorlig KOLS. Åttifem prosent av prøven hadde pulmonal hypertensjon definert som gjennomsnittlig lungearterietrykk >20 mmHg. Sildenafil reduserte pulmonalarterietrykket betydelig i hvile og under trening (henholdsvis -6 og -11 mmHg), og forbedret VA/Q-ulikhet. Rietema et al. fant ingen fordel med sildenafil (3x50mg daglig i 3 måneder) på slagvolum (liggende, hvile/trening) eller treningskapasitet ved moderat til alvorlig KOLS. I en randomisert, placebokontrollert studie, forbedret ikke sildenafil (3x20 mg daglig, 3 måneder) resultatene for lungerehabilitering inkludert syklusutholdenhetstid, 6 minutters gangavstand eller livskvalitet. Det er ikke kjent hvorfor den lovende reduksjonen i pulmonalarterietrykket og forbedret V̇A/Q-matching ikke ble oversatt til økt slagvolum eller treningskapasitet med kronisk sildenafildosering. Resultatene kan delvis forklares av liggende kroppsposisjonering under måling av slagvolum, og den generelt sene sykdomstilstanden til KOLS-pasienter. Pulmonal vaskulær dysfunksjon observert tidlig i sykdomsprogresjonen kan gå over til ugjenkallelige vaskulære/pulmonale strukturelle endringer, som iNO eller sildenafil har begrenset nytte av. Følgelig er et sekundært mål med denne studien å få forståelse av patologisk vaskulær progresjon i KOLS for å identifisere det terapeutiske vinduet for pulmonal vaskulær intervensjon. Vi antar at sildenafil vil ha større kardiopulmonal fordel (økt diffusjonskapasitet i hvile og under trening, større reduksjon i lungearterietrykket) ved tidlig, mild KOLS sammenlignet med moderat-alvorlig KOLS, noe som indikerer vaskulær dysfunksjon ved mild KOLS som går over til vaskulær destruksjon i senere sykdomstilstander.

Prøvemål

1. Å undersøke effekten av akutt oral sildenafil på maksimalt oksygenforbruk (peak V̇O2) under trening i kontinuumet av KOLS
2. For å undersøke om akutt oral sildenafil forbedrer anstrengelsesdyspné ved KOLS.
3. For å undersøke kardio-pulmonale effekter og mekanismer av oral sildenafil.

Prøvedesign

Primære endepunkter/sekundære endepunkter Primære endepunkter for den foreslåtte studien er:

1. Treningskapasitet bestemt av maksimalt oksygenforbruk (peak V̇O2).

   Sekundære studieendepunkter for den foreslåtte studien er:

2. Dyspné under trening (modifisert Borg-skala, 1-10)
3. Lungefunksjon under trening (V̇ E/V̇CO2, pulmonært kapillært blodvolum, diffusjonskapasitet)
4. Hjertevolum som bestemt ved impedanskardiografi.
5. Pulmonalarterietrykk (estimert fra hvile/stressekkokardiografi).

Studere design

Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert cross-over-design

Behandling: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: Medisinsk placebo-pille

Sju økter vil bli gjennomført i løpet av en 8-ukers periode i følgende rekkefølge:

Besøk 1) Deltakerregistrering og familiarisering, sykehistorie, KOLS vurderingstest (CAT), modifisert Medical Research Council (mMRC) dyspnéskala, standard lungefunksjonstest (PFT, inkludert bronkodilatatorkontroll) og en trinnvis til maksimal kardiopulmonal treningstest (CPET) med elektrokardiografi (EKG), pulsoksymetri og intermitterende blodtrykk og vurdering av opplevd anstrengelse (RPE, leg fatigue og dyspné, modifisert Borg-skala). En liten blodprøve vil bli tatt via fingerstikk for å måle hemoglobin (for å korrigere DLCO). En ekstra venøs blodprøve vil bli samlet inn for analyse av blodbiomarkører for å karakterisere deltakerne inkludert serumanalyse av interleukin 6, c-reaktivt protein og tumornekrosefaktor alfa.

Besøk 2 og 3) Deltakerne vil få oral placebo/sildenafil (tilfeldig sortert), vente i 30 minutter og deretter begynne å teste. Deltakerne vil gjennomgå en trinnvis til maksimal CPET (gassutvekslingsanalyse, hjertefrekvens, hjerteutgang målt ved impedanskardiografi, blodtrykk, RPE, arteriell oksygenmetning).

Besøk 4 og 5) Deltakerne vil få oral placebo/sildenafil (tilfeldig sortert), vente i 30 minutter og deretter begynne å teste. Testing vil starte med måling av hvilediffusjonskapasitet, pulmonært kapillært blodvolum (Vc) og membrandiffusjonskapasitet (Dm) ved bruk av multippelfraksjonert inspirert oksygen (FIO2)-DLCO-teknikk. Deltakerne vil deretter sykle med 40 W og 50 % av maksimal arbeidshastighet som bestemt fra besøk 1, målinger vil bli gjentatt under steady-state trening. Hjertefrekvens, oksygenmetning og karboksyhemoglobin vil bli overvåket hele veien. En liten blodprøve vil bli tatt med fingerstikk etter hvert trinn (hvile, 40W, 50 % av maksimal arbeidshastighet) for å måle hemoglobin for å korrigere DLCO-verdier.

Besøk 6) Deltakerne vil gjennomgå ikke-randomisert kontroll og deretter sildenafilhvile og håndgrepsstressekkokardiografi. Ekkokardiografi vil bli brukt til å estimere hjertevolum, funksjon og pulmonalarteriesystolisk trykk i hvile og under håndgrepsstress. Isometrisk håndgrepsstressekkokardiografi ble tidligere brukt i friske og kliniske populasjoner for å fremkalle markert hjertestress uten hyperpné - en viktig faktor som kompromitterer bildekvaliteten, spesielt ved KOLS på grunn av dynamisk hyperinflasjon.

Besøk 7) Deltakerne vil gjennomgå brysttomografi for å karakterisere lungestruktur og emfysem.

Besøk 1 er forventet å ta ~2 timer. Besøk 2 og 3 forventes å ta ca. 1,5 time. Besøk 4 og 5 er forventet å ta 2 timer. Besøk 6 er forventet å ta 2 timer. Besøk 7 er forventet å ta 1 time. Den forventede totale studievarigheten er ~12 timer.

Dataanalyse

En modell med blandede effekter vil bli brukt for å evaluere endringen i V̇O2peak med sildenafil. En toveis gjentatt mål ANOVA vil bli brukt for å teste for en forskjell i VO2peak-respons ved mild KOLS sammenlignet med KOLS-frie kontroller. Toveis gjentatte tiltak ANOVA vil bli brukt for å evaluere endringer i dyspné, hjertevolum, ventilasjon, ventilasjonseffektivitet (V̇E/V̇CO2), diffusjonskapasitet og kapillærblodvolum under trening. Varians i V̇O2peak endringer vil bli utforsket ved hjelp av Pearsons regresjons- og moderasjonsanalyse av ekko-avledede hjertefaktorer og lungefunksjon/gassutveksling. En treveis gjentatte målinger ANOVA vil bli brukt for å teste for forskjeller i pulmonal kapillærblodvolumrespons på sildenafil mellom mild og moderat KOLS.