Orális szildenafil a terhelési kapacitásra, a nehézlégzésre és a szív- és tüdőfunkciókra COPD-ben

A COPD légúti elzáródással jellemezhető állapot, és jelenleg a 4. vezető halálok Kanadában. A COPD-s betegek jelentős megerőltetési nehézlégzést tapasztalnak, amelyről kimutatták, hogy csökkenti az életminőséget és a fizikai aktivitást, és növeli a halálozás kockázatát. Sok munka vizsgálta a nehézlégzés mechanizmusát közepesen súlyos és súlyos COPD-ben, de a nehézlégzés mechanizmusa enyhe COPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél a tünetek gyakran aránytalanok a légúti elzáródás mértékével, nem teljesen ismertek. Az enyhe COPD-s betegek túlzott légzési választ mutatnak az edzésre, amelyet a szén-dioxid-termelésre adott lélegeztetési válasz (V̇E/V̇CO2) határoz meg, amely kulcsfontosságú szerepet játszik a nehézlégzésben és előrejelzi a mortalitást. A legújabb kutatások azt sugallják, hogy a megnövekedett V̇E/V̇CO2 terhelés során enyhe COPD esetén másodlagos a megnövekedett holttér miatt (pl. lélegeztetés perfúzió nélkül) és/vagy lélegeztetés/perfúzió (V̇ A/Q) egyenlőtlenség (azaz. a szellőztetés és a perfúzió rossz párosítása). A kutatók azt javasolták, hogy a megnövekedett holttér vagy V̇A/Q egyenlőtlenség másodlagos a pulmonalis vaszkuláris diszfunkció és a tüdőkapillárisok hipoperfúziója miatt. A közelmúltban kimutattuk, hogy az iNO csökkenti a nehézlégzést és a V̇E/V̇CO2-t, valamint javítja az edzéskapacitást enyhe COPD esetén, ami arra utal, hogy a pulmonalis vaszkuláris diszfunkció fontos szerepet játszik az enyhe COPD-s testedzés intoleranciájában. Fontos, hogy ez a munka bebizonyította, hogy a pulmonális NO által közvetített értágító utak érintetlenek, és életképes célpontot jelentenek az enyhe COPD terhelési toleranciájának javítására. Ezért azt feltételezzük, hogy a szildenafil, amely potencírozza az intrinsic NO által közvetített értágító mechanizmusokat, javítja a terhelési toleranciát enyhe COPD esetén.

A betegségtől mentes kontrollokhoz képest az enyhe COPD-s betegek diffúziós kapacitása és a pulmonalis kapilláris vértérfogat terhelésre adott válasza tompa. Hanyatt fekvő helyzetben, amely minimalizálja az áramlás heterogenitását a koronagravitáció által kiváltott nyomásgradiens eltávolításával, a diffúziós kapacitás és a pulmonalis kapilláris vértérfogat terhelésre adott válaszait nem korrigálták. Ennek a megállapításnak az a következménye, hogy még enyhe COPD esetén is van bizonyos fokú maradandó érdestrukció, a reverzibilis pulmonalis vaszkuláris diszfunkció mellett. Egyelőre nem ismert, hogy a COPD súlyossági kontinuumában mikor történik-e átmenet a kezelhető pulmonalis vaszkuláris diszfunkciótól az irreverzibilis pulmonalis vaszkuláris pusztulásig.

A szildenafilt korábban közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben tesztelték, vegyes sikerrel. Blanco et al. mérsékelt vagy súlyos COPD-ben szenvedő betegek mintájában tesztelték a szildenafil (20 vagy 40 mg-os dózis) hemodinamikára és gázcserére gyakorolt ​​hatását. A minta 85 százalékánál pulmonális hipertónia volt, amelyet 20 Hgmm feletti pulmonális artériás nyomásként határoztak meg. A szildenafil szignifikánsan csökkentette a pulmonalis artériás nyomást nyugalomban és edzés közben (-6 és -11 Hgmm), és javította a VA/Q egyenlőtlenséget. Rietema et al. nem talált a szildenafil (3x50 mg naponta 3 hónapon keresztül) előnyt a stroke térfogatára (fekvés, pihenés/edzés) vagy a testedzési kapacitásra mérsékelt vagy súlyos COPD esetén. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a szildenafil (3x20 mg naponta, 3 hónap) nem javította a tüdőrehabilitációs eredményeket, beleértve a ciklus állóképességét, a 6 perces sétatávot vagy az életminőséget. Nem ismert, hogy a pulmonalis artériás nyomás ígéretes csökkenése és a jobb V̇A/Q illeszkedés miért nem eredményezett krónikus szildenafil adagolás mellett megnövekedett stroke térfogatot vagy terhelési kapacitást. Az eredmények részben a stroke volumen mérése közbeni fekvő testhelyzettel és a COPD-s betegek általában késői betegségi állapotával magyarázhatók. A betegség progressziójának korai szakaszában megfigyelt pulmonalis vaszkuláris diszfunkció visszafordíthatatlan vaszkuláris/pulmonális szerkezeti változásokhoz vezethet, amelyekre az iNO vagy a szildenafil korlátozottan használható. Ennek megfelelően jelen tanulmány másodlagos célja a COPD patológiás vaszkuláris progressziójának megértése a pulmonalis vaszkuláris beavatkozás terápiás ablakának azonosítása érdekében. Feltételezzük, hogy a szildenafil nagyobb kardiopulmonális előnyökkel jár (megnövekedett diffúziós kapacitás nyugalomban és edzés közben, nagyobb csökkenés a pulmonalis artériás nyomásban) korai, enyhe COPD-ben, mint a közepesen súlyos COPD-ben, ami vaszkuláris diszfunkcióra utal enyhe COPD esetén, és érpusztulásba megy át. későbbi betegségekben.

A próba céljai

1. Az akut orális szildenafil hatásának vizsgálata a maximális oxigénfogyasztásra (V̇O2 csúcs) edzés közben a COPD kontinuumában
2. Annak vizsgálata, hogy az akut orális szildenafil javítja-e a megerőltetési nehézlégzést COPD-ben.
3. Az orális szildenafil szív- és tüdőrendszeri hatásainak és mechanizmusainak vizsgálata.

Próbatervezés

Elsődleges vizsgálati végpontok/Másodlagos végpontok A javasolt vizsgálat elsődleges vizsgálati végpontjai a következők:

1. A maximális oxigénfogyasztás által meghatározott terhelés (csúcs V̇O2).

   A javasolt vizsgálat másodlagos vizsgálati végpontjai a következők:

2. Légszomj edzés közben (módosított Borg-skála, 1-10)
3. Tüdőfunkció edzés közben (V̇ E/V̇CO2, pulmonalis kapilláris vértérfogat, diffúziós kapacitás)
4. Impedancia-kardiográfiával meghatározott perctérfogat.
5. A pulmonalis artériás nyomás (nyugalmi/stressz echokardiográfiából becsülve).

Dizájnt tanulni

Véletlenszerű, kettős vak, placebo-vezérelt cross-over kialakítás

Kezelés: Sildenafil (szájon át), 25 mg; Placebo: Orvosi minőségű placebo tabletta

Egy 8 hetes időszakon belül hét ülést kell befejezni a következő sorrendben:

Látogatás 1) A résztvevők beiratkozása és megismertetése, kórtörténet, COPD-felmérő teszt (CAT), módosított Medical Research Council (mMRC) légszomj skála, standard tüdőfunkciós teszt (PFT, beleértve a hörgőtágító kontrollt) és egy fokozatos kardiopulmonális terhelési teszt (CPET) elektrokardiográfiával (EKG), pulzoximetriával és időszakos vérnyomással és az észlelt terhelés értékelésével (RPE, lábfáradtság és nehézlégzés, módosított Borg-skála). Ujjszúrással kis vérmintát vesznek a hemoglobin mérésére (a DLCO korrekciója érdekében). További vénás vérmintát vesznek a vér biomarkereinek elemzéséhez, hogy jellemezzék a résztvevőket, beleértve az interleukin 6, a c-reaktív fehérje és a tumor nekrózis faktor alfa szérum elemzését.

2. és 3. látogatás) A résztvevők szájon át placebót/szildenafilt kapnak (véletlenszerűen rendelve), várjanak 30 percet, majd kezdjék meg a tesztelést. A résztvevők egy szakaszos CPET-en esnek át (gázcsere elemzés, pulzusszám, impedancia-kardiográfiával mért perctérfogat, vérnyomás, RPE, artériás oxigénszaturáció).

4. és 5. látogatás) A résztvevők szájon át placebót/szildenafilt kapnak (véletlenszerűen rendelve), várjanak 30 percet, majd kezdjék meg a tesztelést. A tesztelés a nyugalmi diffúziós kapacitás, a tüdőkapilláris vértérfogat (Vc) és a membrán diffúziós kapacitásának (Dm) mérésével kezdődik a többszörös frakcionált belélegzett oxigén (FIO2)-DLCO technikával. A résztvevők ezután 40 W-tal és az 1. látogatásból meghatározott csúcsmunka 50%-ával kerékpároznak, a méréseket meg kell ismételni az állandósult edzés során. A pulzusszámot, az oxigéntelítettséget és a karboxihemoglobint mindvégig monitorozni fogják. Minden egyes szakaszt követően ujjszúrással kis vérmintát vesznek (pihenő, 40 W, a csúcsmunka 50%-a), hogy megmérjék a hemoglobint a DLCO-értékek korrigálása érdekében.

6. látogatás) A résztvevők nem véletlenszerű kontrollon, majd szildenafil nyugalmi és kézi terheléses echokardiográfián esnek át. Az echokardiográfiát a szívtérfogat, a funkció és a tüdőartéria szisztolés nyomásának becslésére használják nyugalomban és a markolat igénybevétele során. Az izometrikus markolatstressz echokardiográfiát korábban egészséges és klinikai populációkban használták, hogy kifejezett szívstresszt váltsanak ki hyperpnoe nélkül – ez a képminőséget veszélyeztető fő tényező, különösen a dinamikus hiperinfláció következtében kialakuló COPD-ben.

7. látogatás) A résztvevők mellkasi számítógépes tomográfián esnek át a tüdő szerkezetének és emfizémájának jellemzésére.

Az 1. látogatás várhatóan ~2 órát vesz igénybe. A 2. és 3. látogatás várhatóan ~1,5 órát vesz igénybe. A 4. és 5. látogatás várhatóan 2 órát vesz igénybe. A 6. látogatás várhatóan 2 órát vesz igénybe. A 7. látogatás várhatóan 1 órát vesz igénybe. A tanulmány várható teljes időtartama ~12 óra.

Adatelemzés

Vegyes hatású modellt fognak használni a V̇O2peak változásának értékelésére szildenafil hatására. Kétirányú, ismételt mérési ANOVA-t használunk annak tesztelésére, hogy enyhe COPD esetén a VO2-csúcs válasza különbözik-e a COPD-mentes kontrollokhoz képest. Kétirányú, ismételt mérések Az ANOVA-t a nehézlégzés, a perctérfogat, a lélegeztetés, a lélegeztetési hatékonyság (V̇E/V̇CO2), a diffúziós kapacitás és a kapilláris vértérfogat edzés közbeni változásainak értékelésére fogják használni. A V̇O2csúcs változásainak varianciáját az echo-eredetű szívtényezők és a tüdőfunkció/gázcsere Pearson-féle regressziós és moderációs analízisével vizsgáljuk. A szildenafilre adott pulmonalis kapilláris vértérfogat-válasz különbségeinek vizsgálatára háromutas ismételt mérési ANOVA-t használnak az enyhe és közepes COPD között.