Sildenafil oral para capacidade de exercício, dispneia e função cardiopulmonar na DPOC

A DPOC é uma condição caracterizada pela obstrução das vias aéreas e atualmente é a 4ª principal causa de morte no Canadá. Pacientes com DPOC apresentam dispneia de esforço significativa, o que demonstrou reduzir a qualidade de vida e a atividade física e aumentar o risco de mortalidade. Muitos trabalhos examinaram os mecanismos da dispneia na DPOC moderada e grave, mas os mecanismos da dispneia em pacientes com DPOC leve, nos quais os sintomas costumam ser desproporcionais ao grau de obstrução das vias aéreas, não são bem compreendidos. Pacientes com DPOC leve apresentam uma resposta ventilatória exagerada ao exercício, determinada pela resposta ventilatória à produção de dióxido de carbono (V̇E/V̇CO2), que é um dos principais contribuintes para a dispneia e é preditivo de mortalidade. Trabalhos recentes sugerem que o aumento do V̇E/V̇CO2 durante o exercício na DPOC leve é ​​secundário ao aumento do espaço morto (i.e. ventilação sem perfusão) e/ou ventilação/perfusão (V̇ A/Q) desigualdade (i.e. pobre correspondência de ventilação para perfusão). Pesquisadores propuseram que o aumento do espaço morto ou desigualdade V̇A/Q é secundário à disfunção vascular pulmonar e hipoperfusão dos capilares pulmonares. Recentemente, mostramos que o iNO reduz a dispneia e o V̇E/V̇CO2 e melhora a capacidade de exercício na DPOC leve, sugerindo que a disfunção vascular pulmonar é um importante contribuinte para a intolerância ao exercício na DPOC leve. É importante ressaltar que este trabalho demonstrou que as vias de vasodilatação mediadas pelo NO pulmonar estão intactas e são um alvo viável para melhorar a tolerância ao exercício na DPOC leve. Portanto, levantamos a hipótese de que o sildenafil, que potencializa os mecanismos intrínsecos de vasodilatação mediados pelo NO, melhorará a tolerância ao exercício na DPOC leve.

Em comparação com controles livres de doença, os pacientes com DPOC leve têm uma capacidade de difusão e resposta do volume sanguíneo capilar pulmonar diminuídas ao exercício. Na posição supina, que minimiza a heterogeneidade do fluxo por meio da remoção do gradiente de pressão coronal induzido pela gravidade, a capacidade de difusão e as respostas do volume sanguíneo capilar pulmonar ao exercício não foram corrigidas. A implicação desse achado é que, mesmo na DPOC leve, há um grau de destruição vascular permanente, além de disfunção vascular pulmonar reversível. Atualmente, não se sabe quando ou se no continuum de gravidade da DPOC há uma transição de disfunção vascular pulmonar tratável para destruição vascular pulmonar irreversível.

O sildenafil foi previamente testado em DPOC moderada a grave com sucesso misto. Branco et al. testaram o efeito do sildenafil (dose de 20 ou 40 mg) na hemodinâmica e nas trocas gasosas em uma amostra de pacientes com DPOC moderada a grave. Oitenta e cinco por cento da amostra apresentava hipertensão pulmonar definida como pressão média da artéria pulmonar >20 mmHg. O sildenafil reduziu significativamente a pressão da artéria pulmonar em repouso e durante o exercício (-6 e -11 mmHg, respectivamente) e melhorou a desigualdade VA/Q. Rietema et ai. não encontraram benefício do sildenafil (3x50mg diariamente por 3 meses) no volume sistólico (supino, repouso/exercício) ou capacidade de exercício na DPOC moderada a grave. Em um estudo randomizado, controlado por placebo, o sildenafil (3x20 mg por dia, 3 meses) não melhorou os resultados da reabilitação pulmonar, incluindo tempo de resistência do ciclo, distância de caminhada de 6 minutos ou qualidade de vida. Não se sabe por que a redução promissora na pressão da artéria pulmonar e a melhora da correspondência V̇A/Q não se traduziram em aumento do volume sistólico ou da capacidade de exercício com a dosagem crônica de sildenafila. Os resultados podem ser parcialmente explicados pelo posicionamento do corpo em decúbito dorsal durante a medição do volume sistólico e pelo estado de doença geralmente tardio dos pacientes com DPOC. A disfunção vascular pulmonar observada no início da progressão da doença pode transitar para alterações estruturais vasculares/pulmonares irrevogáveis, para as quais o iNO ou o sildenafil têm utilidade limitada. Consequentemente, um objetivo secundário do presente estudo é obter compreensão da progressão vascular patológica na DPOC para identificar a janela terapêutica para intervenção vascular pulmonar. Nossa hipótese é que o sildenafil terá maior benefício cardiopulmonar (aumento da capacidade de difusão em repouso e durante o exercício, maior diminuição da pressão arterial pulmonar) na DPOC leve inicial em comparação com a DPOC moderada-grave, indicativo de disfunção vascular na DPOC leve em transição para destruição vascular em estados patológicos posteriores.

Objetivos do teste

1. Examinar o efeito do sildenafil oral agudo no consumo máximo de oxigênio (pico V̇O2) durante o exercício na continuidade da DPOC
2. Examinar se o sildenafil oral agudo melhora a dispneia de esforço na DPOC.
3. Examinar os efeitos cardiopulmonares e os mecanismos do sildenafil oral.

Projeto de teste

Desfechos primários do estudo/Desfechos secundários Os desfechos primários do estudo para o estudo proposto são:

1. Capacidade de exercício determinada pelo consumo máximo de oxigênio (pico de V̇O2).

   Os endpoints do estudo secundário para o estudo proposto são:

2. Dispneia durante o exercício (escala de Borg modificada, 1-10)
3. Função pulmonar durante o exercício (V̇ E/V̇CO2, volume sanguíneo capilar pulmonar, capacidade de difusão)
4. Débito cardíaco determinado por cardiografia de impedância.
5. Pressão da artéria pulmonar (estimada a partir da ecocardiografia de repouso/estresse).

Design de estudo

Projeto cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

Tratamento: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: pílula placebo de grau médico

Sete sessões serão concluídas em um período de 8 semanas na seguinte ordem:

Visita 1) Inscrição e familiarização do participante, histórico médico, teste de avaliação de DPOC (CAT), escala de dispneia modificada do Medical Research Council (mMRC), teste de função pulmonar padrão (PFT, incluindo controle broncodilatador) e um teste de exercício cardiopulmonar (CPET) encenado para máximo com eletrocardiograma (ECG), oximetria de pulso e pressão arterial intermitente e classificação de esforço percebido (PSE, fadiga nas pernas e dispnéia, escala modificada de Borg). Uma pequena amostra de sangue será coletada por picada no dedo para medir a hemoglobina (para corrigir a DLCO). Uma amostra adicional de sangue venoso será coletada para análise de biomarcadores sanguíneos para caracterização dos participantes, incluindo análise sérica de interleucina 6, proteína c-reativa e fator de necrose tumoral alfa.

Visitas 2 e 3) Os participantes receberão placebo oral/sildenafil (ordenado aleatoriamente), aguarde 30 minutos e então comece o teste. Os participantes serão submetidos a um TCPE escalonado ao máximo (análise de troca gasosa, frequência cardíaca, débito cardíaco medido por cardiografia de impedância, pressão arterial, RPE, saturação arterial de oxigênio).

Visitas 4 e 5) Os participantes receberão placebo oral/sildenafil (ordenado aleatoriamente), aguardarão 30 minutos e então iniciarão o teste. O teste começará com a medição da capacidade de difusão em repouso, volume de sangue capilar pulmonar (Vc) e capacidade de difusão da membrana (Dm) usando a técnica de oxigênio fracionado múltiplo inspirado (FIO2)-DLCO. Os participantes então pedalarão a 40 W e 50% da taxa de pico de trabalho, conforme determinado na Visita 1, as medições serão repetidas durante o exercício de estado estacionário. A frequência cardíaca, a saturação de oxigênio e a carboxiemoglobina serão monitoradas durante todo o processo. Uma pequena amostra de sangue será coletada por picada no dedo após cada estágio (repouso, 40W, 50% da taxa de pico de trabalho) para medir a hemoglobina para corrigir os valores de DLCO.

Visita 6) Os participantes serão submetidos a controle não randomizado e, a seguir, ecocardiograma de estresse com sildenafila e esforço manual. A ecocardiografia será utilizada para estimar os volumes cardíacos, a função e a pressão sistólica da artéria pulmonar em repouso e durante o esforço de preensão palmar. A ecocardiografia isométrica de esforço manual foi usada anteriormente em populações saudáveis ​​e clínicas para evocar estresse cardíaco acentuado sem hiperpneia - um fator importante que compromete a qualidade da imagem, particularmente na DPOC devido à hiperinsuflação dinâmica.

Visita 7) Os participantes serão submetidos a tomografia computadorizada de tórax para caracterização da estrutura pulmonar e enfisema.

A visita 1 está prevista para levar aproximadamente 2 horas. Prevê-se que as visitas 2 e 3 levem cerca de 1,5 horas. As visitas 4 e 5 estão previstas para levar 2 horas. A visita 6 está prevista para durar 2 horas. A visita 7 está prevista para durar 1 hora. A duração total prevista do estudo é de aproximadamente 12 horas.

Análise de dados

Um modelo de efeitos mistos será usado para avaliar a mudança no V̇O2pico com o sildenafil. Uma ANOVA de medidas repetidas bidirecionais será usada para testar uma diferença na resposta de pico de VO2 em DPOC leve em comparação com controles livres de DPOC. ANOVA de medidas repetidas de duas vias será utilizada para avaliar mudanças na dispneia, débito cardíaco, ventilação, eficiência ventilatória (V̇E/V̇CO2), capacidade de difusão e volume de sangue capilar durante o exercício. A variação nas mudanças de V̇O2pico será explorada usando regressão de Pearson e análise de moderação de fatores cardíacos derivados de eco e função pulmonar/trocas gasosas. Uma ANOVA de medidas repetidas de três vias será usada para testar as diferenças na resposta do volume sanguíneo capilar pulmonar ao sildenafil entre DPOC leve e moderada.