Sildenafil orale per capacità di esercizio, dispnea e funzione cardiopolmonare nella BPCO

La BPCO è una condizione caratterizzata da ostruzione delle vie aeree ed è attualmente la quarta principale causa di morte in Canada. I pazienti con BPCO sperimentano una significativa dispnea da sforzo, che ha dimostrato di ridurre la qualità della vita e l'attività fisica e aumentare il rischio di mortalità. Molto lavoro ha esaminato i meccanismi della dispnea nella BPCO moderata e grave, ma i meccanismi della dispnea nei pazienti con BPCO lieve, nei quali i sintomi sono spesso sproporzionati rispetto al grado di ostruzione delle vie aeree, non sono ben compresi. I pazienti con BPCO lieve mostrano una risposta ventilatoria esagerata all'esercizio, determinata dalla risposta ventilatoria alla produzione di anidride carbonica (V̇E/V̇CO2), che contribuisce in modo determinante alla dispnea ed è predittiva di mortalità. Lavori recenti suggeriscono che l'aumento di V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio nella BPCO lieve è secondario all'aumento dello spazio morto (es. ventilazione senza perfusione) e/o disuguaglianza ventilazione/perfusione (V̇ A/Q) (es. scarsa corrispondenza tra ventilazione e perfusione). I ricercatori hanno proposto che l'aumento dello spazio morto o disuguaglianza V̇A/Q sia secondario alla disfunzione vascolare polmonare e all'ipoperfusione dei capillari polmonari. Recentemente abbiamo dimostrato che iNO riduce la dispnea e V̇E/V̇CO2 e migliora la capacità di esercizio nella BPCO lieve, suggerendo che la disfunzione vascolare polmonare è un importante contributo all'intolleranza all'esercizio nella BPCO lieve. È importante sottolineare che questo lavoro ha dimostrato che le vie di vasodilatazione mediate da NO polmonare sono intatte e sono un obiettivo praticabile per migliorare la tolleranza all'esercizio nella BPCO lieve. Pertanto, ipotizziamo che il sildenafil, che potenzia i meccanismi intrinseci di vasodilatazione mediati da NO, migliorerà la tolleranza all'esercizio nella BPCO lieve.

Rispetto ai controlli senza malattia, i pazienti con BPCO lieve hanno una capacità di diffusione ridotta e una risposta del volume del sangue capillare polmonare all'esercizio ridotta. Nella posizione supina, che riduce al minimo l'eterogeneità del flusso attraverso la rimozione del gradiente di pressione coronale indotto dalla gravità, la capacità di diffusione e le risposte del volume sanguigno capillare polmonare all'esercizio non sono state corrette. L'implicazione di questa scoperta è che anche la BPCO lieve, vi è un grado di distruzione vascolare permanente, oltre alla disfunzione vascolare polmonare reversibile. Al momento non è noto quando o se nel continuum di gravità della BPCO vi sia una transizione dalla disfunzione vascolare polmonare trattabile alla distruzione vascolare polmonare irreversibile.

Il sildenafil è stato precedentemente testato nella BPCO da moderata a grave con alterne fortune. Bianco et al. ha testato l'effetto del sildenafil (dose da 20 o 40 mg) sull'emodinamica e sugli scambi gassosi in un campione di pazienti con BPCO da moderata a grave. L'85% del campione presentava ipertensione polmonare definita come pressione arteriosa polmonare media >20 mmHg. Sildenafil ha ridotto significativamente la pressione dell'arteria polmonare a riposo e durante l'esercizio (rispettivamente -6 e -11 mmHg) e ha migliorato la disuguaglianza VA/Q. Rietema et al. non ha riscontrato alcun beneficio del sildenafil (3x50 mg al giorno per 3 mesi) sulla gittata sistolica (supino, riposo/esercizio) o sulla capacità di esercizio nella BPCO da moderata a grave. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, il sildenafil (3x20 mg al giorno, 3 mesi) non ha migliorato i risultati della riabilitazione polmonare, inclusi il tempo di resistenza al ciclo, la distanza percorsa a piedi in 6 minuti o la qualità della vita. Non è noto perché la promettente riduzione della pressione arteriosa polmonare e il miglioramento della corrispondenza V̇A/Q non si siano tradotti in un aumento della gittata sistolica o della capacità di esercizio con il dosaggio cronico di sildenafil. I risultati possono essere parzialmente spiegati dal posizionamento del corpo supino durante la misurazione della gittata sistolica e dallo stato di malattia generalmente tardivo dei pazienti con BPCO. La disfunzione vascolare polmonare osservata all'inizio della progressione della malattia può passare a cambiamenti strutturali vascolari/polmonari irrevocabili, per i quali iNO o sildenafil hanno un'utilità limitata. Di conseguenza, un obiettivo secondario del presente studio è comprendere la progressione vascolare patologica nella BPCO per identificare la finestra terapeutica per l'intervento vascolare polmonare. Ipotizziamo che il sildenafil avrà un maggiore beneficio cardiopolmonare (aumento della capacità di diffusione a riposo e durante l'esercizio, maggiore diminuzione della pressione arteriosa polmonare) nella BPCO lieve precoce rispetto alla BPCO moderata-severa, indicativo di disfunzione vascolare nella BPCO lieve che passa alla distruzione vascolare negli stati patologici successivi.

Obiettivi di prova

1. Per esaminare l'effetto del sildenafil orale acuto sul consumo massimo di ossigeno (picco V̇O2) durante l'esercizio nel continuum della BPCO
2. Per esaminare se il sildenafil orale acuto migliora la dispnea da sforzo nella BPCO.
3. Esaminare gli effetti e i meccanismi cardiopolmonari del sildenafil orale.

Progettazione di prova

Endpoint primari dello studio/endpoint secondari Gli endpoint primari dello studio proposto sono:

1. Capacità di esercizio determinata dal consumo massimo di ossigeno (picco V̇O2).

   Gli endpoint secondari dello studio per lo studio proposto sono:

2. Dispnea durante l'esercizio (scala di Borg modificata, 1-10)
3. Funzione polmonare durante l'esercizio (V̇ E/V̇CO2, volume del sangue capillare polmonare, capacità di diffusione)
4. Gittata cardiaca determinata mediante cardiografia ad impedenza.
5. Pressione arteriosa polmonare (stimata dall'ecocardiografia a riposo/da sforzo).

Progettazione dello studio

Design cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo

Trattamento: Sildenafil (orale), 25 mg; Placebo: pillola placebo di grado medico

Sette sessioni saranno completate entro un periodo di 8 settimane nel seguente ordine:

Visita 1) Iscrizione e familiarizzazione del partecipante, anamnesi, test di valutazione della BPCO (CAT), scala di dispnea del Medical Research Council (mMRC) modificata, test di funzionalità polmonare standard (PFT, incluso il controllo del broncodilatatore) e un test da sforzo cardiopolmonare in più fasi (CPET) con elettrocardiografia (ECG), pulsossimetria e pressione arteriosa intermittente e valutazione dello sforzo percepito (RPE, affaticamento delle gambe e dispnea, scala di Borg modificata). Verrà raccolto un piccolo campione di sangue tramite puntura del dito per misurare l'emoglobina (per correggere DLCO). Verrà raccolto un ulteriore campione di sangue venoso per l'analisi dei biomarcatori del sangue per caratterizzare i partecipanti, inclusa l'analisi sierica dell'interleuchina 6, della proteina c-reattiva e del fattore di necrosi tumorale alfa.

Visite 2 e 3) Ai partecipanti verrà somministrato placebo orale/sildenafil (ordinato in modo casuale), attendere 30 minuti e quindi iniziare il test. I partecipanti saranno sottoposti a un CPET graduale al massimo (analisi dello scambio di gas, frequenza cardiaca, gittata cardiaca misurata mediante cardiografia a impedenza, pressione sanguigna, RPE, saturazione di ossigeno arterioso).

Visite 4 e 5) Ai partecipanti verrà somministrato placebo orale/sildenafil (ordinato in modo casuale), attendere 30 minuti e quindi iniziare il test. I test inizieranno con la misurazione della capacità di diffusione a riposo, del volume sanguigno capillare polmonare (Vc) e della capacità di diffusione della membrana (Dm) utilizzando la tecnica dell'ossigeno inspirato frazionario multiplo (FIO2)-DLCO. I partecipanti andranno quindi in bicicletta a 40 W e al 50% della frequenza di lavoro di picco come determinato dalla Visita 1, le misurazioni verranno ripetute durante l'esercizio allo stato stazionario. La frequenza cardiaca, la saturazione di ossigeno e la carbossiemoglobina saranno monitorate per tutto il tempo. Un piccolo campione di sangue verrà raccolto tramite puntura del dito dopo ogni fase (riposo, 40 W, 50% della velocità massima di lavoro) per misurare l'emoglobina per correggere i valori DLCO.

Visita 6) I partecipanti saranno sottoposti a controllo non randomizzato e quindi a riposo con sildenafil e ecocardiografia da sforzo della presa. L'ecocardiografia sarà utilizzata per stimare i volumi cardiaci, la funzione e la pressione sistolica dell'arteria polmonare a riposo e durante lo stress da presa di mano. L'ecocardiografia isometrica da sforzo della presa di mano era precedentemente utilizzata in popolazioni sane e cliniche per evocare uno stress cardiaco marcato senza iperpnea, un fattore importante che compromette la qualità dell'immagine, in particolare nella BPCO a causa dell'iperinflazione dinamica.

Visita 7) I partecipanti saranno sottoposti a tomografia computerizzata del torace per caratterizzare la struttura polmonare e l'enfisema.

Si prevede che la visita 1 durerà circa 2 ore. Si prevede che le visite 2 e 3 dureranno circa 1,5 ore. Si prevede che le visite 4 e 5 dureranno 2 ore. Si prevede che la visita 6 durerà 2 ore. Si prevede che la visita 7 durerà 1 ora. La durata totale prevista dello studio è di ~ 12 ore.

Analisi dei dati

Verrà utilizzato un modello a effetti misti per valutare la variazione del V̇O2peak con il sildenafil. Verrà utilizzata un'ANOVA a misure ripetute a due vie per testare una differenza nella risposta di picco VO2 nella BPCO lieve rispetto ai controlli senza BPCO. L'ANOVA per misure ripetute a due vie sarà utilizzata per valutare i cambiamenti di dispnea, gittata cardiaca, ventilazione, efficienza ventilatoria (V̇E/V̇CO2), capacità di diffusione e volume del sangue capillare durante l'esercizio. La varianza nei cambiamenti di V̇O2peak sarà esplorata utilizzando l'analisi di regressione e moderazione di Pearson dei fattori cardiaci derivati ​​dall'eco e della funzione polmonare/scambio gassoso. Verrà utilizzata un'ANOVA a tre misure ripetute per testare le differenze nella risposta del volume del sangue capillare polmonare al sildenafil tra BPCO lieve e moderata.