COPDの運動能力、呼吸困難および心肺機能に対する経口シルデナフィル

COPD は、気道閉塞を特徴とする状態であり、現在、カナダで 4 番目に多い死因です。 COPD 患者は重度の労作性呼吸困難を経験し、生活の質と身体活動を低下させ、死亡リスクを高めることが示されています。 中等度および重度の COPD における呼吸困難の機序については多くの研究が行われてきましたが、症状が気道閉塞の程度と不釣り合いであることが多い軽度の COPD 患者における呼吸困難の機序はよくわかっていません。 軽度の COPD 患者は、呼吸困難の主な要因であり、死亡率の予測因子である二酸化炭素生成に対する換気反応 (V̇E/V̇CO2) によって決定される、運動に対する過度の換気反応を示します。 最近の研究では、軽度の COPD の運動中の V̇E/V̇CO2 の増加は、死腔の増加 (すなわち、 灌流なしの換気) および/または換気/灌流 (V̇ A/Q) の不等式 (すなわち 灌流に対する換気のマッチングが悪い）。 研究者は、死腔の増加または V̇A/Q 不等式は、肺血管機能不全および肺毛細血管の低灌流に続発するものであると提案しています。 最近、iNO が呼吸困難と V̇E/V̇CO2 を軽減し、軽度 COPD の運動能力を改善することを示し、肺血管機能障害が軽度 COPD の運動不耐性の重要な原因であることを示唆しています。 重要なことに、この研究は、肺のNO媒介血管拡張経路が無傷であり、軽度のCOPDの運動耐性を改善するための実行可能な標的であることを示しました. したがって、固有の NO を介した血管拡張メカニズムを増強するシルデナフィルは、軽度の COPD の運動耐性を改善すると仮定します。

無病のコントロールと比較して、軽度のCOPD患者は、運動に対する拡散能力と肺毛細血管の血液量の反応が鈍くなっています。 仰臥位では、冠状重力による圧力勾配を除去することで流れの不均一性を最小限に抑え、運動に対する拡散能力と肺毛細血管の血液量の反応は修正されませんでした。 この発見の意味するところは、軽度の COPD でさえ、可逆的な肺血管機能障害に加えて、ある程度の永続的な血管破壊があるということです。 COPDの重症度の連続体において、治療可能な肺血管機能障害から不可逆的な肺血管破壊への移行がいつ行われるか、または行われるかどうかは現在のところ不明です。

シルデナフィルは、以前に中等度から重度の COPD でテストされ、さまざまな成功を収めました。 ブランコ等。は、中等度から重度の COPD 患者のサンプルにおいて、血行動態およびガス交換に対するシルデナフィル (20 または 40 mg の用量) の効果をテストしました。 サンプルの 85% は、平均肺動脈圧 > 20 mmHg として定義される肺高血圧症でした。 シルデナフィルは、安静時と運動時の肺動脈圧を大幅に低下させ (それぞれ-6 mmHg と -11 mmHg)、VA/Q の不平等を改善しました。 リエテマ等。中等度から重度の COPD における 1 回拍出量 (仰臥位、休息/運動) または運動能力に対するシルデナフィル (1 日 3x50mg を 3 か月間) の利点は見られませんでした。 無作為化プラセボ対照試験では、シルデナフィル（1 日 3x20 mg、3 か月）は、サイクル耐久時間、6 分間の歩行距離、または生活の質を含む肺リハビリテーションの結果を改善しませんでした。 肺動脈圧の有望な低下と V̇A/Q マッチングの改善が、シルデナフィルの慢性投与による 1 回拍出量または運動能力の増加につながらなかった理由はわかっていません。 結果は、1回拍出量の測定中の仰臥位と、COPD患者の一般的な末期の病状によって部分的に説明される可能性があります。 疾患進行の初期に観察される肺血管機能障害は、取り返しのつかない血管/肺構造変化に移行する可能性があり、iNO またはシルデナフィルの有用性は限られています。 したがって、本研究の第 2 の目的は、肺血管インターベンションの治療域を特定するために、COPD の病理学的血管進行を理解することです。 中等度から重度の COPD と比較して、初期の軽度の COPD ではシルデナフィルがより大きな心肺の利点 (安静時および運動中の拡散能力の増加、肺動脈圧の大幅な低下) を持ち、軽度の COPD における血管機能不全が血管破壊に移行することを示す仮説を立てています。後の病状で。

試験の目的

1. COPDの連続体における運動中の最大酸素消費量（ピークV̇O2）に対する急性経口シルデナフィルの効果を調べること
2. 急性経口シルデナフィルが COPD の労作性呼吸困難を改善するかどうかを調べること。
3. 経口シルデナフィルの心肺への影響と機序を調べる。

トライアルデザイン

一次試験エンドポイント/二次エンドポイント 提案された試験の主要試験エンドポイントは次のとおりです。

1. 最大酸素消費量 (ピーク V̇O2) によって決定される運動能力。

   提案された研究の副次評価項目は次のとおりです。

2. 運動中の呼吸困難（修正ボルグスケール、1～10）
3. 運動時の肺機能（V̇E/V̇CO2、肺毛細血管血液量、拡散能）
4. インピーダンスカーディオグラフィーによって決定される心拍出量。
5. 肺動脈圧 (安静時/負荷時の心エコー検査から推定)。

研究デザイン

無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバーデザイン

治療: シルデナフィル (経口)、25 mg;プラセボ：医療グレードのプラセボ錠剤

7 つのセッションは、次の順序で 8 週間以内に完了します。

訪問 1) 参加者の登録と習熟、病歴、COPD 評価テスト (CAT)、修正された医学研究評議会 (mMRC) 呼吸困難スケール、標準的な肺機能テスト (PFT、気管支拡張コントロールを含む)、最大心肺運動テスト (CPET) までの段階心電図 (ECG)、パルスオキシメトリー、断続的な血圧、および知覚された労作 (RPE、脚の疲労と呼吸困難、修正ボルグスケール) の評価。 少量の血液サンプルを指で刺して採取し、ヘモグロビンを測定します (DLCO を補正するため)。 追加の静脈血サンプルは、血液バイオマーカーの分析のために収集され、インターロイキン 6、c 反応性タンパク質、腫瘍壊死因子アルファの血清分析など、参加者を特徴付けます。

訪問 2 および 3) 参加者に経口プラセボ/シルデナフィルを投与し (順不同)、30 分間待ってからテストを開始します。 参加者は、最大CPET（ガス交換分析、心拍数、インピーダンスカーディオグラフィーによって測定された心拍出量、血圧、RPE、動脈血酸素飽和度）まで段階的に行われます。

訪問 4 および 5) 参加者に経口プラセボ/シルデナフィルを投与し (順不同)、30 分間待ってからテストを開始します。 試験は、複数の部分吸入酸素 (FIO2)-DLCO 法を使用して、安静時の拡散容量、肺毛細血管の血液量 (Vc)、および膜拡散容量 (Dm) の測定から始まります。 参加者は、訪問 1 から決定された 40 W およびピーク作業率の 50% でサイクリングし、測定は定常状態の運動中に繰り返されます。 心拍数、酸素飽和度、および一酸化炭素ヘモグロビンが監視されます。 ヘモグロビンを測定して DLCO 値を補正するために、各段階 (安静、40W、ピーク作業率の 50%) の後に指を刺して少量の血液サンプルを採取します。

訪問 6) 参加者は、無作為化されていないコントロールを受けてから、シルデナフィルの休息とハンドグリップストレス心エコー検査を受けます。 心エコー検査を使用して、安静時およびハンドグリップ ストレス時の心臓の容積、機能、および肺動脈収縮期圧を推定します。 等尺性ハンドグリップストレス心エコー検査は、特に動的な過膨張による COPD において画質を損なう主要な要因である過呼吸なしに、健康な集団と臨床集団で顕著な心臓ストレスを誘発するために以前に使用されていました。

訪問 7) 参加者は、肺の構造と肺気腫を特徴付けるために胸部コンピューター断層撮影を受けます。

訪問 1 には ~2 時間かかると予想されます。 訪問 2 と 3 には、約 1.5 時間かかると予想されます。 訪問 4 と 5 には 2 時間かかると予想されます。 訪問 6 には 2 時間かかると予想されます。 訪問 7 には 1 時間かかると予想されます。 予想される総学習時間は ~12 時間です。

データ分析

混合効果モデルを使用して、シルデナフィルによる V̇O2peak の変化を評価します。 双方向反復測定 ANOVA を使用して、COPD のないコントロールと比較した軽度 COPD の VO2peak 反応の違いをテストします。 双方向反復測定 ANOVA を使用して、運動中の呼吸困難、心拍出量、換気、換気効率 (V̇E/V̇CO2)、拡散能力、および毛細血管の血液量の変化を評価します。 V̇O2peak の変化の分散は、ピアソンの回帰分析とエコー由来の心臓因子および肺機能/ガス交換の緩和分析を使用して調査されます。 三元反復測定 ANOVA を使用して、シルデナフィルに対する肺毛細血管の血液量応答の軽度 COPD と中等度 COPD との間の差異をテストします。