Suun kautta otettava sildenafiili harjoituskapasiteetin, hengenahdistuksen ja kardiopulmonaalisen toiminnan hoitoon keuhkoahtaumatautiin

Keuhkoahtaumatauti on sairaus, jolle on tunnusomaista hengitysteiden tukos, ja se on tällä hetkellä Kanadan neljänneksi yleisin kuolinsyy. Keuhkoahtaumatautipotilaat kokevat merkittävää rasituksen aiheuttamaa hengenahdistusta, jonka on osoitettu heikentävän elämänlaatua ja fyysistä aktiivisuutta sekä lisäävän kuolleisuusriskiä. Paljon työtä on tutkittu hengenahdistusmekanismeja keskivaikeassa ja vaikeassa COPD:ssä, mutta hengenahdistusmekanismeja potilailla, joilla on lievä keuhkoahtaumatauti, joiden oireet ovat usein suhteettomia hengitysteiden ahtauman asteeseen nähden, ei tunneta hyvin. Lievää keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla on liioiteltu hengitysvaste harjoitteluun, mikä määräytyy hengitysvasteen perusteella hiilidioksidin tuotantoon (V̇E/V̇CO2), joka on avaintekijä hengenahdistuksessa ja ennustaa kuolleisuutta. Viimeaikainen tutkimus viittaa siihen, että kohonnut V̇E/V̇CO2 harjoituksen aikana lievässä keuhkoahtaumatautissa on toissijaista lisääntyneen kuolleen tilan vuoksi (ts. ventilaatio ilman perfuusiota) ja/tai ventilaatio/perfuusio (V̇ A/Q) epätasa-arvo (ts. huono ventilaation ja perfuusion yhteensopivuus). Tutkijat ovat ehdottaneet, että lisääntynyt kuollut tila tai V̇A/Q-epätasa-arvo on toissijaista keuhkojen verisuonten toimintahäiriölle ja keuhkokapillaarien hypoperfuusiolle. Äskettäin olemme osoittaneet, että iNO vähentää hengenahdistusta ja V̇E/V̇CO2:ta ja parantaa harjoituskykyä lievässä COPD:ssä, mikä viittaa siihen, että keuhkojen verisuonten toimintahäiriö on tärkeä tekijä liikunta-intoleranssissa lievässä COPD:ssä. Tärkeää on, että tämä työ osoitti, että keuhkojen NO-välitteiset verisuonten laajenemisreitit ovat ehjät ja ovat toteuttamiskelpoinen tavoite parantaa harjoituksen sietokykyä lievässä COPD:ssä. Siksi oletamme, että sildenafiili, joka voimistaa luontaisia ​​NO-välitteisiä vasodilataatiomekanismeja, parantaa rasitussietokykyä lievässä COPD:ssä.

Verrattuna taudista vapaisiin kontrolleihin, lievillä keuhkoahtaumatautipotilailla on heikentynyt diffuusiokapasiteetti ja keuhkokapillaarin veritilavuusvaste rasitukseen. Makuuasennossa, joka minimoi virtauksen heterogeenisyyden poistamalla koronaalisen painovoiman aiheuttaman painegradientin, diffuusiokapasiteettia ja keuhkokapillaarin veren tilavuusvasteita rasitukseen ei korjattu. Tämä havainto viittaa siihen, että jopa lievässä keuhkoahtaumatautissa esiintyy pysyvää verisuonten tuhoutumista palautuvan keuhkoverisuonten toimintahäiriön lisäksi. Tällä hetkellä ei tiedetä, milloin tai tapahtuuko keuhkoahtaumatautien vaikeusasteen jatkumossa siirtymä hoidettavissa olevasta keuhkovaskulaarisesta toimintahäiriöstä peruuttamattomaan keuhkoverisuonituhoon.

Sildenafiilia testattiin aiemmin keskivaikeassa tai vaikeassa keuhkoahtaumatautissa vaihtelevalla menestyksellä. Blanco et ai. testasi sildenafiilin (20 tai 40 mg:n annos) vaikutusta hemodynamiikkaan ja kaasunvaihtoon otoksella potilaista, joilla oli kohtalainen tai vaikea COPD. 85 prosentilla näytteestä oli keuhkoverenpainetauti, joka määriteltiin keskimääräiseksi keuhkovaltimon paineeksi > 20 mmHg. Sildenafiili alensi merkittävästi keuhkovaltimon painetta levossa ja rasituksen aikana (-6 ja -11 mmHg, vastaavasti) ja paransi VA/Q-epätasa-arvoa. Rietema et ai. Sildenafiililla (3 x 50 mg päivässä 3 kuukauden ajan) ei havaittu mitään hyötyä aivohalvauksen tilavuuteen (makamaalla, lepo/harjoitus) tai harjoituskykyyn kohtalaisen tai vaikean COPD:n hoidossa. Satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa sildenafiili (3 x 20 mg päivässä, 3 kuukautta) ei parantanut keuhkojen kuntoutuksen tuloksia, mukaan lukien syklin kestävyys, 6 minuutin kävelymatka tai elämänlaatu. Ei tiedetä, miksi lupaava keuhkovaltimopaineen lasku ja parantunut V̇A/Q-sovitus eivät lisänneet aivohalvaustilavuutta tai harjoituskapasiteettia kroonisella sildenafiilin annoksilla. Tulokset voivat osittain selittyä selällään aivohalvauksen tilavuuden mittauksen aikana ja keuhkoahtaumatautipotilaiden yleensä myöhäisellä sairaustilalla. Keuhkojen verisuonten toimintahäiriö, joka havaitaan sairauden etenemisen varhaisessa vaiheessa, voi siirtyä peruuttamattomiksi verisuonten/keuhkojen rakennemuutoksiin, joihin iNO:lla tai sildenafiililla on rajallinen käyttö. Tämän mukaisesti tämän tutkimuksen toissijainen tavoite on saada ymmärrystä keuhkoahtaumataudin patologisesta verisuonien etenemisestä keuhkoverisuoniintervention terapeuttisen ikkunan tunnistamiseksi. Oletamme, että sildenafiililla on suurempi hyöty kardiopulmonaalisesti (lisääntynyt diffuusiokapasiteetti levossa ja harjoituksen aikana, suurempi keuhkovaltimon paineen lasku) varhaisessa, lievässä keuhkoahtaumatautissa verrattuna keskivaikeaan keuhkoahtaumatautiin, mikä viittaa verisuonten toimintahäiriöön lievässä keuhkoahtaumatautissa, joka siirtyy verisuonien tuhoutumiseen. myöhemmissä sairaustiloissa.

Kokeilutavoitteet

1. Tutkia akuutin oraalisen sildenafiilin vaikutusta maksimaaliseen hapenkulutukseen (huippu V̇O2) harjoituksen aikana COPD:n jatkumossa
2. Selvitetään, parantaako akuutti suun kautta otettava sildenafiili rasitushengitystä COPD:ssä.
3. Tutkia suun kautta otettavan sildenafiilin kardiopulmonaalisia vaikutuksia ja mekanismeja.

Kokeilusuunnittelu

Primaaritutkimuksen päätepisteet/toissijaiset päätepisteet Ehdotetun tutkimuksen ensisijaiset tutkimuksen päätetapahtumat ovat:

1. Harjoituskapasiteetti määräytyy maksimaalisen hapenkulutuksen mukaan (huippu V̇O2).

   Toissijaiset tutkimuksen päätepisteet ehdotetulle tutkimukselle ovat:

2. Hengenahdistus harjoituksen aikana (muokattu Borgin asteikko, 1-10)
3. Keuhkojen toiminta harjoituksen aikana (V̇E/V̇CO2, keuhkojen kapillaariveren tilavuus, diffuusiokapasiteetti)
4. Sydämen minuuttitilavuus impedanssikardiografialla määritettynä.
5. Keuhkovaltimon paine (arvioitu lepo-/rasituskaikukardiografiasta).

Opintojen suunnittelu

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plaseboohjattu cross-over-malli

Hoito: Sildenafiili (suun kautta), 25 mg; Placebo: Lääketieteellisen luokan lumelääke

Seitsemän istuntoa suoritetaan 8 viikon aikana seuraavassa järjestyksessä:

Vierailu 1) Osallistujien ilmoittautuminen ja perehtyminen, sairaushistoria, COPD-arviointitesti (CAT), muokattu Medical Research Councilin (mMRC) hengenahdistusasteikko, standardi keuhkojen toimintatesti (PFT, mukaan lukien keuhkoputkia laajentava kontrolli) ja vaiheittainen maksimaaliseen kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPET) elektrokardiografialla (EKG), pulssioksimetrialla ja ajoittaisella verenpaineella ja havaitun rasituksen luokitus (RPE, jalkojen väsymys ja hengenahdistus, modifioitu Borgin asteikko). Pieni verinäyte otetaan sormenpistolla hemoglobiinin mittaamiseksi (DLCO:n korjaamiseksi). Ylimääräinen laskimoverinäyte kerätään veren biomarkkerien analysoimiseksi osallistujien karakterisoimiseksi, mukaan lukien interleukiini 6:n, c-reaktiivisen proteiinin ja tuumorinekroositekijä alfan seerumianalyysi.

Käynnit 2 ja 3) Osallistujille annetaan suun kautta lumelääkettä/sildenafiilia (satunnaisesti tilattu), odota 30 minuuttia ja aloitetaan sitten testaus. Osallistujat läpikäyvät vaiheittaisen maksimaalisen CPET:n (kaasunvaihtoanalyysi, syke, impedanssikardiografialla mitattu sydämen minuuttitilavuus, verenpaine, RPE, valtimoiden happisaturaatio).

Käynnit 4 ja 5) Osallistujille annetaan suun kautta lumelääkettä/sildenafiilia (satunnaisesti tilattu), odota 30 minuuttia ja aloitetaan sitten testaus. Testaus alkaa lepodiffuusiokapasiteetin, keuhkokapillaarin veritilavuuden (Vc) ja kalvodiffuusiokapasiteetin (Dm) mittaamisesta käyttämällä usean murtohapen (FIO2)-DLCO-tekniikkaa. Osallistujat pyöräilevät sitten 40 W:lla ja 50 %:lla huipputyönopeudesta, joka määritetään käynnin 1 perusteella. Mittaukset toistetaan vakaan tilan harjoituksen aikana. Sykettä, happisaturaatiota ja karboksihemoglobiinia seurataan koko ajan. Pieni verinäyte otetaan sormenpistolla jokaisen vaiheen jälkeen (lepo, 40 W, 50 % huipputyönopeudesta) hemoglobiinin mittaamiseksi DLCO-arvojen korjaamiseksi.

Vierailu 6) Osallistujille suoritetaan ei-satunnaistettu kontrolli ja sen jälkeen sildenafiililepo- ja kädensijan rasituskaikukardiografia. Ekokardiografiaa käytetään sydämen tilavuuden, toiminnan ja keuhkovaltimon systolisen paineen arvioimiseen levossa ja kädensijan rasituksen aikana. Isometristä kädensijan rasituskaikukardiografiaa käytettiin aiemmin terveissä ja kliinisissä populaatioissa merkittävän sydämen rasituksen herättämiseen ilman hyperpneaa. Tämä on merkittävä kuvanlaatua heikentävä tekijä, erityisesti keuhkoahtaumatautipotilailla dynaamisen hyperinflaation vuoksi.

Vierailu 7) Osallistujille tehdään rintakehän tietokonetomografia keuhkojen rakenteen ja emfyseeman karakterisoimiseksi.

Vierailu 1 kestää noin 2 tuntia. Käyntien 2 ja 3 arvioidaan kestävän ~1,5 tuntia. Käyntien 4 ja 5 arvioidaan kestävän 2 tuntia. Vierailun 6 arvioidaan kestävän 2 tuntia. Vierailun 7 arvioidaan kestävän 1 tunnin. Opintojen arvioitu kokonaiskesto on ~12 tuntia.

Tietojen analysointi

Sildenafiilin V̇O2piikin muutosta arvioidaan sekavaikutteisella mallilla. Kaksisuuntaista toistuvien mittausten ANOVAa käytetään testaamaan eroa VO2-huippuvasteessa lievässä COPD:ssä verrattuna COPD-vapaisiin kontrolleihin. Kaksisuuntaisia ​​toistuvia mittauksia ANOVAa käytetään arvioimaan muutoksia hengenahdistuksessa, sydämen minuuttitilavuudessa, ventilaatiossa, ventilaation tehokkuudessa (V̇E/V̇CO2), diffuusiokapasiteetissa ja kapillaariveren tilavuudessa harjoituksen aikana. V̇O2-huipun muutosten varianssia tutkitaan käyttämällä Pearsonin regressio- ja moderaatioanalyysiä kaikuperäisistä sydäntekijöistä ja keuhkojen toiminnasta/kaasunvaihdosta. Kolmisuuntaista toistuvaa ANOVA-mittausta testataan lievän ja keskivaikean keuhkoahtaumatautien välisten sildenafiilin aiheuttamien keuhkokapillaarien veritilavuuden erojen testaamiseen.