COPD에서 운동능력, 호흡곤란 및 심폐기능에 대한 경구용 실데나필

COPD는 기도 폐쇄를 특징으로 하는 상태이며 현재 캐나다에서 4번째 주요 사망 원인입니다. COPD 환자는 심각한 운동성 호흡곤란을 경험하며, 이는 삶의 질과 신체 활동을 감소시키고 사망 위험을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 많은 연구가 중등도 및 중증 COPD에서 호흡곤란의 기전을 조사했지만 증상이 종종 기도 폐쇄 정도에 비례하지 않는 경증 COPD 환자의 호흡곤란 기전은 잘 이해되지 않았습니다. 경미한 COPD 환자는 운동에 대한 과장된 환기 반응을 보이며, 이는 이산화탄소 생성에 대한 환기 반응(V̇E/V̇CO2)에 의해 결정되며, 이는 호흡곤란의 주요 원인이며 사망률을 예측합니다. 최근 연구에서는 경미한 COPD에서 운동 중 증가된 V̇E/V̇CO2가 데드스페이스 증가(즉, 관류 없는 환기) 및/또는 환기/관류(V̇ A/Q) 불평등(즉, 관류에 대한 환기의 잘못된 일치). 연구원들은 증가된 사강 또는 V̇A/Q 불평등이 폐 혈관 기능 장애 및 폐 모세혈관의 저관류에 이차적이라고 제안했습니다. 최근 우리는 iNO가 호흡곤란 및 V̇E/V̇CO2를 감소시키고 경증 COPD에서 운동 능력을 향상시키는 것으로 나타났으며, 이는 폐혈관 기능 장애가 경증 COPD에서 운동 불내성에 중요한 기여를 한다는 것을 시사합니다. 중요하게도, 이 작업은 폐 NO 매개 혈관확장 경로가 손상되지 않았으며 경증 COPD에서 운동 내성을 개선하기 위한 실행 가능한 표적임을 입증했습니다. 따라서 우리는 본질적인 NO 매개 혈관 확장 메커니즘을 강화시키는 sildenafil이 경증 COPD에서 운동 내성을 향상시킬 것이라는 가설을 세웁니다.

질병이 없는 대조군에 비해 경증 COPD 환자는 확산 능력이 둔화되고 운동에 대한 폐 모세혈관 혈액량 반응이 둔화됩니다. 관상 중력으로 인한 압력 구배를 제거하여 유동 이질성을 최소화한 앙와위 자세에서는 운동에 대한 확산능과 폐 모세혈관 반응이 보정되지 않았습니다. 이 발견의 의미는 경미한 COPD에서도 가역적인 폐혈관 기능 장애와 더불어 어느 정도의 영구적인 혈관 파괴가 있다는 것입니다. COPD 중증도 연속체에서 치료 가능한 폐혈관 기능 장애에서 돌이킬 수 없는 폐혈관 파괴로의 전환이 언제 또는 있는지는 현재 알려지지 않았습니다.

실데나필은 이전에 중등도에서 중증 COPD에 대해 혼합된 성공으로 테스트되었습니다. Blancoet al. 중등도에서 중증 COPD 환자 샘플에서 혈역학 및 가스 교환에 대한 실데나필(20 또는 40mg 용량)의 효과를 테스트했습니다. 샘플의 85%는 평균 폐동맥압 >20mmHg로 정의되는 폐고혈압을 가졌습니다. 실데나필은 휴식 시와 운동 시 폐동맥압을 상당히 감소시켰고(각각 -6 및 -11 mmHg) VA/Q 불평등을 개선했습니다. Rietemaet al. 실데나필(3개월 동안 매일 3x50mg)이 중등도에서 중증 COPD의 뇌졸중 양(누운 자세, 휴식/운동) 또는 운동 능력에 대한 이점을 발견하지 못했습니다. 무작위 위약 대조 시험에서 실데나필(매일 3x20mg, 3개월)은 순환 지속 시간, 6분 걷기 또는 삶의 질을 포함한 폐 재활 결과를 개선하지 못했습니다. 폐동맥압의 유망한 감소와 개선된 V̇A/Q 일치가 만성 실데나필 투여로 증가된 박출량 또는 운동 능력으로 해석되지 않은 이유는 알려져 있지 않습니다. 결과는 뇌졸중 용적을 측정하는 동안 누운 자세와 COPD 환자의 일반적으로 후기 질병 상태로 부분적으로 설명될 수 있습니다. 질병 진행 초기에 관찰되는 폐혈관 기능 장애는 iNO 또는 실데나필의 유용성이 제한된 취소 불가능한 혈관/폐 구조 변화로 전환될 수 있습니다. 따라서, 본 연구의 2차 목적은 COPD에서 병리학적 혈관 진행에 대한 이해를 얻어 폐혈관 중재술을 위한 치료 창을 식별하는 것입니다. 우리는 실데나필이 중등도-중증 COPD에 비해 초기 경증 COPD에서 더 큰 심폐 혜택(휴식 및 운동 중 확산 용량 증가, 폐동맥압 감소)을 가질 것이라고 가정합니다. 이는 경증 COPD에서 혈관 파괴로 전환되는 혈관 기능 장애를 나타냅니다. 나중 질병 상태에서.

시험 목표

1. COPD의 연속체에서 운동 중 최대 산소 소비량(피크 V̇O2)에 대한 급성 경구 실데나필의 효과를 조사하기 위해
2. 급성 경구 실데나필이 COPD에서 운동성 호흡곤란을 개선하는지 여부를 조사합니다.
3. 경구 실데나필의 심폐 효과 및 기전을 조사합니다.

시험 설계

1차 연구 종점/2차 종점 제안된 연구에 대한 1차 연구 종점은 다음과 같습니다.

1. 최대 산소 소비량(피크 V̇O2)에 의해 결정되는 운동 능력.

   제안된 연구의 2차 연구 종점은 다음과 같습니다.

2. 운동 중 호흡곤란(수정된 Borg 척도, 1-10)
3. 운동시 폐기능(V̇ E/V̇CO2, 폐모세혈량, 확산능)
4. 임피던스 심전도에 의해 결정되는 심박출량.
5. 폐동맥압(휴식/스트레스 심초음파에서 추정).

연구 설계

무작위, 이중 맹검, 위약 제어 교차 디자인

치료: 실데나필(경구), 25mg; 위약: 의료용 위약 알약

7개의 세션은 8주 기간 내에 다음 순서로 완료됩니다.

방문 1) 참가자 등록 및 친숙화, 병력, COPD 평가 테스트(CAT), 수정된 의료 연구 위원회(mMRC) 호흡곤란 척도, 표준 폐 기능 테스트(PFT, 기관지확장제 조절 포함) 및 단계별 최대 심폐 운동 테스트(CPET) 심전도(ECG), 산소 포화도 측정, 간헐적 혈압 및 인지된 활동 등급(RPE, 다리 피로 및 호흡곤란, 수정된 Borg 척도). 헤모글로빈을 측정하기 위해 손가락을 찔러 소량의 혈액 샘플을 채취합니다(DLCO 수정). 추가 정맥혈 샘플은 인터루킨 6, c-반응성 단백질 및 종양 괴사 인자 알파의 혈청 분석을 포함하여 참가자를 특성화하기 위한 혈액 바이오마커 분석을 위해 수집됩니다.

방문 2 및 3) 참가자는 경구 위약/실데나필(무작위 순서)을 투여하고 30분 동안 기다린 후 테스트를 시작합니다. 참가자는 최대 CPET(기체 교환 분석, 심박수, 임피던스 심전도에 의해 측정된 심박출량, 혈압, RPE, 동맥 산소 포화도)에 따라 단계별로 진행됩니다.

방문 4 및 5) 참가자는 경구 위약/실데나필(무작위 순서)을 투여하고 30분 동안 기다린 후 테스트를 시작합니다. 테스트는 다중 분획 흡입 산소(FIO2)-DLCO 기술을 사용하여 안정 확산 용량, 폐 모세혈관 혈액량(Vc) 및 막 확산 용량(Dm)을 측정하는 것으로 시작됩니다. 그런 다음 참가자는 방문 1에서 결정된 최대 작업 속도의 40W 및 50%에서 순환하고 정상 상태 운동 중에 측정을 반복합니다. 심박수, 산소 포화도 및 일산화탄소헤모글로빈이 전체적으로 모니터링됩니다. DLCO 값을 수정하기 위해 헤모글로빈을 측정하기 위해 각 단계(휴식, 40W, 최고 작업 속도의 50%) 후에 손가락을 찔러 소량의 혈액 샘플을 수집합니다.

방문 6) 참가자는 비무작위 대조군을 거친 후 실데나필 휴식 및 핸드그립 스트레스 심초음파 검사를 받게 됩니다. 심초음파는 심장 용적, 기능 및 휴식 시 및 핸드그립 스트레스 동안 폐동맥 수축기 압력을 추정하는 데 사용됩니다. 아이소메트릭 핸드그립 스트레스 심초음파는 이전에 건강한 및 임상 인구에서 사용되어 특히 동적 하이퍼인플레이션으로 인한 COPD에서 이미지 품질을 손상시키는 주요 요인인 과다호흡 없이 현저한 심장 스트레스를 유발했습니다.

방문 7) 참가자는 폐 구조 및 폐기종을 특성화하기 위해 흉부 컴퓨터 단층 촬영을 받게 됩니다.

방문 1은 ~2시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 방문 2와 3은 ~1.5시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 4번과 5번 방문은 2시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 방문 6은 2시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 방문 7은 1시간이 소요될 것으로 예상됩니다. 예상 총 연구 기간은 ~12시간입니다.

데이터 분석

혼합 효과 모델을 사용하여 실데나필을 사용한 V̇O2peak의 변화를 평가합니다. 양방향 반복 측정 ANOVA는 COPD가 없는 대조군과 비교하여 경미한 COPD에서 VO2peak 반응의 차이를 테스트하는 데 사용됩니다. 양방향 반복 측정 ANOVA는 운동 중 호흡곤란, 심박출량, 환기, 환기 효율(V̇E/V̇CO2), 확산 용량 및 모세혈관 혈액량의 변화를 평가하는 데 사용됩니다. V̇O2peak 변화의 변이는 Pearson의 회귀 분석과 반향 유래 심장 인자 및 폐 기능/가스 교환의 조절 분석을 사용하여 탐색됩니다. 경증 COPD와 중등도 COPD 사이에서 실데나필에 대한 폐 모세혈관 혈량 반응의 차이를 테스트하기 위해 3원 반복 측정 ANOVA를 사용할 것입니다.