Orales Sildenafil für Belastungsfähigkeit, Dyspnoe und kardiopulmonale Funktion bei COPD

COPD ist eine Erkrankung, die durch Obstruktion der Atemwege gekennzeichnet ist und derzeit die vierthäufigste Todesursache in Kanada ist. Patienten mit COPD leiden unter erheblicher Belastungsdyspnoe, die nachweislich die Lebensqualität und die körperliche Aktivität verringert und das Mortalitätsrisiko erhöht. Die Mechanismen für Dyspnoe bei mittelschwerer und schwerer COPD wurden viel untersucht, aber die Mechanismen für Dyspnoe bei Patienten mit leichter COPD, bei denen die Symptome oft in keinem Verhältnis zum Grad der Atemwegsobstruktion stehen, sind nicht gut verstanden. Patienten mit leichter COPD zeigen eine übertriebene Reaktion der Atmung auf Belastung, die durch die Reaktion der Atmung auf die Kohlendioxidproduktion (V̇E/V̇CO2) bestimmt wird, die einen wesentlichen Beitrag zur Dyspnoe leistet und die Sterblichkeit vorhersagt. Jüngste Arbeiten deuten darauf hin, dass das erhöhte V̇E/V̇CO2 während des Trainings bei leichter COPD sekundär zu einem erhöhten Totraum (d.h. Ventilation ohne Perfusion) und/oder Ventilation/Perfusion (V̇ A/Q) Ungleichheit (d.h. schlechte Anpassung der Ventilation an die Perfusion). Forscher haben vorgeschlagen, dass der erhöhte Totraum oder die V̇A / Q-Ungleichheit sekundär zu einer pulmonalvaskulären Dysfunktion und einer Minderdurchblutung der Lungenkapillaren ist. Kürzlich haben wir gezeigt, dass iNO Dyspnoe und V̇E/V̇CO2 reduziert und die Belastungsfähigkeit bei leichter COPD verbessert, was darauf hindeutet, dass die pulmonalvaskuläre Dysfunktion einen wichtigen Beitrag zur Belastungsintoleranz bei leichter COPD leistet. Wichtig ist, dass diese Arbeit zeigte, dass die pulmonalen NO-vermittelten Vasodilatationswege intakt sind und ein brauchbares Ziel für die Verbesserung der Belastungstoleranz bei leichter COPD darstellen. Daher nehmen wir an, dass Sildenafil, das die intrinsischen NO-vermittelten Vasodilatationsmechanismen potenziert, die Belastungstoleranz bei leichter COPD verbessern wird.

Im Vergleich zu krankheitsfreien Kontrollen haben milde COPD-Patienten eine abgestumpfte Diffusionskapazität und Reaktion des pulmonalen kapillaren Blutvolumens auf Belastung. In der Rückenlage, die die Flussheterogenität durch Beseitigung des durch die koronale Schwerkraft induzierten Druckgradienten minimiert, wurden die Diffusionskapazität und die Reaktion des pulmonalen kapillaren Blutvolumens auf Belastung nicht korrigiert. Die Folgerung aus diesem Befund ist, dass selbst bei leichter COPD zusätzlich zu einer reversiblen pulmonalvaskulären Dysfunktion ein gewisses Maß an permanenter Gefäßzerstörung vorliegt. Es ist derzeit nicht bekannt, wann oder ob es im COPD-Schwerekontinuum einen Übergang von einer behandelbaren pulmonalvaskulären Dysfunktion zu einer irreversiblen pulmonalvaskulären Zerstörung gibt.

Sildenafil wurde zuvor bei mittelschwerer bis schwerer COPD mit gemischtem Erfolg getestet. Blancoet al. testeten die Wirkung von Sildenafil (20- oder 40-mg-Dosis) auf die Hämodynamik und den Gasaustausch bei einer Stichprobe von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD. 85 % der Stichprobe hatten pulmonale Hypertonie, definiert als mittlerer Pulmonalarteriendruck > 20 mmHg. Sildenafil reduzierte den Lungenarteriendruck in Ruhe und während des Trainings signifikant (-6 bzw. -11 mmHg) und verbesserte die VA/Q-Ungleichheit. Rietema et al. fanden keinen Nutzen von Sildenafil (3 x 50 mg täglich für 3 Monate) auf das Schlagvolumen (in Rückenlage, Ruhe/Belastung) oder die körperliche Leistungsfähigkeit bei mittelschwerer bis schwerer COPD. In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie verbesserte Sildenafil (3 x 20 mg täglich, 3 Monate) die Ergebnisse der Lungenrehabilitation nicht, einschließlich Zyklusausdauer, 6-Minuten-Gehstrecke oder Lebensqualität. Es ist nicht bekannt, warum die vielversprechende Senkung des Lungenarteriendrucks und die verbesserte V̇A/Q-Anpassung bei chronischer Sildenafil-Dosierung nicht zu einem erhöhten Schlagvolumen oder einer erhöhten Trainingskapazität führten. Die Ergebnisse können teilweise durch die Körperlage in Rückenlage während der Messung des Schlagvolumens und den allgemein späten Krankheitszustand von COPD-Patienten erklärt werden. Eine früh im Krankheitsverlauf beobachtete pulmonalvaskuläre Dysfunktion kann in unwiderrufliche vaskuläre/pulmonale Strukturveränderungen übergehen, für die iNO oder Sildenafil nur begrenzt nützlich sind. Dementsprechend ist ein sekundäres Ziel der vorliegenden Studie, ein Verständnis der pathologischen vaskulären Progression bei COPD zu erlangen, um das therapeutische Fenster für eine pulmonalvaskuläre Intervention zu identifizieren. Wir gehen davon aus, dass Sildenafil einen größeren kardiopulmonalen Nutzen (erhöhte Diffusionskapazität in Ruhe und während Belastung, stärkerer Abfall des Lungenarteriendrucks) bei früher, leichter COPD im Vergleich zu mittelschwerer COPD hat, was auf eine vaskuläre Dysfunktion hindeutet, die bei leichter COPD in eine vaskuläre Zerstörung übergeht in späteren Krankheitsstadien.

Versuchsziele

1. Es sollte die Wirkung von akutem oralem Sildenafil auf den maximalen Sauerstoffverbrauch (Peak V̇O2) während des Trainings im COPD-Kontinuum untersucht werden
2. Es sollte untersucht werden, ob akutes orales Sildenafil die Belastungsdyspnoe bei COPD verbessert.
3. Untersuchung der kardiopulmonalen Wirkungen und Mechanismen von oralem Sildenafil.

Versuchsdesign

Primäre Studienendpunkte/sekundäre Endpunkte Primäre Studienendpunkte für die vorgeschlagene Studie sind:

1. Trainingskapazität, bestimmt durch maximalen Sauerstoffverbrauch (Peak V̇O2).

   Sekundäre Studienendpunkte für die vorgeschlagene Studie sind:

2. Dyspnoe während des Trainings (modifizierte Borg-Skala, 1-10)
3. Lungenfunktion bei Belastung (V̇ E/V̇CO2, pulmonalkapilläres Blutvolumen, Diffusionskapazität)
4. Herzzeitvolumen, bestimmt durch Impedanzkardiographie.
5. Pulmonalarteriendruck (geschätzt aus Ruhe-/Stress-Echokardiographie).

Studiendesign

Randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Crossover-Design

Behandlung: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: Medizinische Placebo-Pille

Innerhalb von 8 Wochen werden sieben Sitzungen in folgender Reihenfolge absolviert:

Besuch 1) Teilnehmeraufnahme und Einarbeitung, Anamnese, COPD Assessment Test (CAT), modifizierte Medical Research Council (mMRC) Dyspnoe-Skala, Standard-Lungenfunktionstest (PFT, einschließlich Bronchodilatator-Kontrolle) und ein abgestufter bis maximaler kardiopulmonaler Belastungstest (CPET) mit Elektrokardiographie (EKG), Pulsoximetrie und intermittierendem Blutdruck und Bewertung der wahrgenommenen Anstrengung (RPE, Beinermüdung und Dyspnoe, modifizierte Borg-Skala). Eine kleine Blutprobe wird per Fingerstich entnommen, um Hämoglobin zu messen (um DLCO zu korrigieren). Eine zusätzliche venöse Blutprobe wird zur Analyse von Blut-Biomarkern entnommen, um die Teilnehmer zu charakterisieren, einschließlich einer Serumanalyse von Interleukin 6, c-reaktivem Protein und Tumornekrosefaktor Alpha.

Besuche 2 und 3) Die Teilnehmer erhalten ein orales Placebo/Sildenafil (zufällig bestellt), warten 30 Minuten und beginnen dann mit dem Testen. Die Teilnehmer werden einem abgestuften bis maximalen CPET unterzogen (Gasaustauschanalyse, Herzfrequenz, Herzzeitvolumen gemessen durch Impedanzkardiographie, Blutdruck, RPE, arterielle Sauerstoffsättigung).

Besuche 4 und 5) Die Teilnehmer erhalten ein orales Placebo/Sildenafil (nach dem Zufallsprinzip bestellt), warten 30 Minuten und beginnen dann mit dem Testen. Die Tests beginnen mit der Messung der Ruhediffusionskapazität, des pulmonalen Kapillarblutvolumens (Vc) und der Membrandiffusionskapazität (Dm) unter Verwendung der multiplen fraktionierten Sauerstoff (FIO2)-DLCO-Technik. Die Teilnehmer radeln dann mit 40 W und 50 % der Spitzenleistung, wie sie bei Besuch 1 ermittelt wurde, die Messungen werden während des stationären Trainings wiederholt. Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung und Carboxyhämoglobin werden während der gesamten Dauer überwacht. Nach jeder Phase (Ruhe, 40 W, 50 % der Spitzenleistung) wird eine kleine Blutprobe per Fingerstich entnommen, um das Hämoglobin zu messen und die DLCO-Werte zu korrigieren.

Besuch 6) Die Teilnehmer werden einer nicht-randomisierten Kontrolle und dann einer Sildenafil-Rest- und Handgriff-Stress-Echokardiographie unterzogen. Die Echokardiographie wird verwendet, um das Herzvolumen, die Funktion und den systolischen Druck der Pulmonalarterie in Ruhe und bei Handgriffbelastung abzuschätzen. Die isometrische Handgriff-Stress-Echokardiographie wurde zuvor bei gesunden und klinischen Populationen verwendet, um deutlichen Herzstress ohne Hyperpnoe hervorzurufen – ein Hauptfaktor, der die Bildqualität beeinträchtigt, insbesondere bei COPD aufgrund dynamischer Hyperinflation.

Besuch 7) Die Teilnehmer werden einer Thorax-Computertomographie unterzogen, um die Lungenstruktur und das Emphysem zu charakterisieren.

Besuch 1 wird voraussichtlich ca. 2 Stunden dauern. Die Besuche 2 und 3 werden voraussichtlich ca. 1,5 Stunden dauern. Die Besuche 4 und 5 werden voraussichtlich 2 Stunden dauern. Besuch 6 wird voraussichtlich 2 Stunden dauern. Besuch 7 wird voraussichtlich 1 Stunde dauern. Die voraussichtliche Gesamtstudiendauer beträgt ca. 12 Stunden.

Datenanalyse

Ein Mixed-Effects-Modell wird verwendet, um die Veränderung von V̇O2peak mit Sildenafil zu bewerten. Eine Zweiweg-ANOVA mit wiederholten Messungen wird verwendet, um einen Unterschied in der VO2peak-Reaktion bei leichter COPD im Vergleich zu COPD-freien Kontrollen zu testen. Zweiweg-ANOVA mit wiederholten Messungen wird verwendet, um Änderungen der Dyspnoe, des Herzzeitvolumens, der Beatmung, der Beatmungseffizienz (V̇E/V̇CO2), der Diffusionskapazität und des kapillaren Blutvolumens während des Trainings zu bewerten. Die Varianz der V̇O2peak-Änderungen wird unter Verwendung von Pearsons Regressions- und Moderationsanalyse von Echo-abgeleiteten Herzfaktoren und Lungenfunktion/Gasaustausch untersucht. Eine dreifache ANOVA mit wiederholten Messungen wird verwendet, um Unterschiede in der Reaktion des pulmonalen kapillaren Blutvolumens auf Sildenafil zwischen leichter und mittelschwerer COPD zu testen.