Sildénafil oral pour la capacité d'exercice, la dyspnée et la fonction cardiopulmonaire dans la MPOC

La MPOC est une affection caractérisée par une obstruction des voies respiratoires et est actuellement la 4e cause de décès au Canada. Les patients atteints de BPCO souffrent d'une dyspnée d'effort importante, dont il a été démontré qu'elle réduit la qualité de vie et l'activité physique, et augmente le risque de mortalité. De nombreux travaux ont examiné les mécanismes de la dyspnée dans la BPCO modérée et sévère, mais les mécanismes de la dyspnée chez les patients atteints de BPCO légère, chez qui les symptômes sont souvent disproportionnés par rapport au degré d'obstruction des voies respiratoires, ne sont pas bien compris. Les patients atteints de MPOC légère présentent une réponse ventilatoire exagérée à l'exercice, déterminée par la réponse ventilatoire à la production de dioxyde de carbone (V̇E/V̇CO2), qui est un contributeur clé à la dyspnée et est prédictif de la mortalité. Des travaux récents suggèrent que l'augmentation de V̇E/V̇CO2 pendant l'exercice dans la BPCO légère est secondaire à l'augmentation de l'espace mort (c.-à-d. ventilation sans perfusion) et/ou inégalité ventilation/perfusion (V̇ A/Q) (c.-à-d. mauvaise adéquation entre la ventilation et la perfusion). Les chercheurs ont proposé que l'augmentation de l'espace mort ou de l'inégalité V̇A/Q soit secondaire à un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire et à une hypoperfusion des capillaires pulmonaires. Récemment, nous avons montré que l'iNO réduit la dyspnée et V̇E/V̇CO2 et améliore la capacité d'exercice dans la BPCO légère, suggérant que le dysfonctionnement vasculaire pulmonaire est un contributeur important à l'intolérance à l'exercice dans la BPCO légère. Il est important de noter que ces travaux ont démontré que les voies de vasodilatation médiées par le NO pulmonaire sont intactes et constituent une cible viable pour améliorer la tolérance à l'exercice dans la MPOC légère. Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que le sildénafil, qui potentialise les mécanismes intrinsèques de vasodilatation médiée par le NO, améliorera la tolérance à l'exercice dans la BPCO légère.

Par rapport aux témoins sans maladie, les patients atteints de BPCO légère ont une capacité de diffusion et une réponse du volume sanguin capillaire pulmonaire à l'exercice émoussées. En décubitus dorsal, qui minimise l'hétérogénéité du débit en supprimant le gradient de pression induit par la gravité coronale, la capacité de diffusion et les réponses du volume sanguin capillaire pulmonaire à l'exercice n'ont pas été corrigées. L'implication de cette découverte est que même une BPCO légère, il existe un degré de destruction vasculaire permanente, en plus d'un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire réversible. On ignore actuellement quand ou si, dans le continuum de gravité de la MPOC, il y a une transition d'un dysfonctionnement vasculaire pulmonaire traitable à une destruction vasculaire pulmonaire irréversible.

Le sildénafil a déjà été testé dans la BPCO modérée à sévère avec un succès mitigé. Blanco et al. ont testé l'effet du sildénafil (dose de 20 ou 40 mg) sur l'hémodynamique et les échanges gazeux chez un échantillon de patients atteints de BPCO modérée à sévère. Quatre-vingt-cinq pour cent de l'échantillon souffraient d'hypertension pulmonaire définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne > 20 mmHg. Le sildénafil a réduit de manière significative la pression artérielle pulmonaire au repos et pendant l'exercice (-6 et -11 mmHg respectivement) et a amélioré l'inégalité VA/Q. Rietema et al. n'ont trouvé aucun avantage du sildénafil (3 x 50 mg par jour pendant 3 mois) sur le volume d'éjection systolique (décubitus dorsal, repos/exercice) ou sur la capacité d'exercice dans la BPCO modérée à sévère. Dans un essai randomisé contrôlé par placebo, le sildénafil (3 x 20 mg par jour, pendant 3 mois) n'a pas amélioré les résultats de la réadaptation pulmonaire, notamment la durée d'endurance du cycle, la distance de marche de 6 minutes ou la qualité de vie. On ne sait pas pourquoi la réduction prometteuse de la pression artérielle pulmonaire et l'amélioration de la correspondance V̇A/Q ne se sont pas traduites par une augmentation du volume d'éjection systolique ou de la capacité d'exercice avec l'administration chronique de sildénafil. Les résultats peuvent s'expliquer en partie par le positionnement du corps en décubitus dorsal lors de la mesure du volume d'éjection systolique et par l'état pathologique généralement tardif des patients atteints de BPCO. Le dysfonctionnement vasculaire pulmonaire observé au début de la progression de la maladie peut évoluer vers des modifications structurelles vasculaires/pulmonaires irrévocables, pour lesquelles l'iNO ou le sildénafil ont une utilité limitée. En conséquence, un objectif secondaire de la présente étude est de mieux comprendre la progression vasculaire pathologique dans la MPOC afin d'identifier la fenêtre thérapeutique pour l'intervention vasculaire pulmonaire. Nous émettons l'hypothèse que le sildénafil aura un plus grand bénéfice cardio-pulmonaire (augmentation de la capacité de diffusion au repos et pendant l'exercice, diminution plus importante de la pression artérielle pulmonaire) dans la BPCO précoce et légère par rapport à la BPCO modérée à sévère, indiquant un dysfonctionnement vasculaire dans la BPCO légère passant à la destruction vasculaire dans les états pathologiques ultérieurs.

Objectifs de l'essai

1. Examiner l'effet du sildénafil oral aigu sur la consommation maximale d'oxygène (pic V̇O2) pendant l'exercice dans le continuum de la BPCO
2. Examiner si le sildénafil oral aigu améliore la dyspnée d'effort dans la BPCO.
3. Examiner les effets et les mécanismes cardio-pulmonaires du sildénafil oral.

Conception d'essai

Critères d'évaluation primaires/critères d'évaluation secondaires Les critères d'évaluation principaux de l'étude proposée sont :

1. Capacité d'exercice déterminée par la consommation maximale d'oxygène (pic V̇O2).

   Les critères d'évaluation secondaires de l'étude proposée sont :

2. Dyspnée à l'effort (échelle de Borg modifiée, 1-10)
3. Fonction pulmonaire à l'effort (V̇ E/V̇CO2, volume sanguin capillaire pulmonaire, capacité de diffusion)
4. Débit cardiaque tel que déterminé par cardiographie d'impédance.
5. Pression artérielle pulmonaire (estimée à partir d'une échocardiographie de repos/d'effort).

Étudier le design

Conception croisée randomisée, à double insu et contrôlée par placebo

Traitement : Sildénafil (oral), 25 mg ; Placebo : Pilule placebo de qualité médicale

Sept sessions seront complétées sur une période de 8 semaines dans l'ordre suivant :

Visite 1) Inscription et familiarisation des participants, antécédents médicaux, test d'évaluation de la MPOC (CAT), échelle de dyspnée modifiée du Conseil de la recherche médicale (mMRC), test de la fonction pulmonaire standard (PFT, y compris le contrôle du bronchodilatateur) et un test d'effort cardio-pulmonaire maximal (CPET) avec électrocardiographie (ECG), oxymétrie de pouls, pression artérielle intermittente et évaluation de l'effort perçu (EPR, fatigue des jambes et dyspnée, échelle de Borg modifiée). Un petit échantillon de sang sera prélevé par piqûre au doigt pour mesurer l'hémoglobine (pour corriger la DLCO). Un échantillon de sang veineux supplémentaire sera prélevé pour l'analyse des biomarqueurs sanguins afin de caractériser les participants, y compris l'analyse sérique de l'interleukine 6, de la protéine c-réactive et du facteur de nécrose tumorale alpha.

Visites 2 et 3) Les participants recevront un placebo/sildénafil par voie orale (commandé au hasard), attendez 30 minutes, puis commencerez le test. Les participants subiront un CPET échelonné à maximal (analyse des échanges gazeux, fréquence cardiaque, débit cardiaque mesuré par cardiographie d'impédance, pression artérielle, RPE, saturation artérielle en oxygène).

Visites 4 et 5) Les participants recevront un placebo/sildénafil oral (commandé au hasard), attendez 30 minutes, puis commencerez le test. Les tests commenceront par la mesure de la capacité de diffusion au repos, du volume sanguin capillaire pulmonaire (Vc) et de la capacité de diffusion membranaire (Dm) à l'aide de la technique de l'oxygène fractionné inspiré multiple (FIO2)-DLCO. Les participants pédaleront ensuite à 40 W et 50 % du taux de travail de pointe tel que déterminé lors de la visite 1, les mesures seront répétées pendant l'exercice en régime permanent. La fréquence cardiaque, la saturation en oxygène et la carboxyhémoglobine seront surveillées tout au long. Un petit échantillon de sang sera prélevé par piqûre au doigt après chaque étape (repos, 40 W, 50 % du taux de travail maximal) pour mesurer l'hémoglobine afin de corriger les valeurs DLCO.

Visite 6) Les participants subiront un contrôle non randomisé, puis une échocardiographie au repos au sildénafil et à l'effort de la poignée. L'échocardiographie sera utilisée pour estimer les volumes cardiaques, la fonction et la pression systolique de l'artère pulmonaire au repos et lors d'efforts de préhension. L'échocardiographie isométrique de stress de la poignée était auparavant utilisée dans des populations saines et cliniques pour évoquer un stress cardiaque marqué sans hyperpnée - un facteur majeur compromettant la qualité de l'image, en particulier dans la BPCO en raison de l'hyperinflation dynamique.

Visite 7) Les participants subiront une tomodensitométrie thoracique pour caractériser la structure pulmonaire et l'emphysème.

La visite 1 devrait durer environ 2 heures. Les visites 2 et 3 devraient durer environ 1,5 heure. Les visites 4 et 5 devraient durer 2 heures. La visite 6 devrait durer 2 heures. La visite 7 devrait durer 1 heure. La durée totale prévue de l'étude est d'environ 12 heures.

L'analyse des données

Un modèle à effets mixtes sera utilisé pour évaluer l'évolution de la V̇O2peak avec le sildénafil. Une ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles sera utilisée pour tester une différence de réponse VO2peak dans la BPCO légère par rapport aux témoins sans BPCO. L'ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles sera utilisée pour évaluer les changements de la dyspnée, du débit cardiaque, de la ventilation, de l'efficacité ventilatoire (V̇E/V̇CO2), de la capacité de diffusion et du volume sanguin capillaire pendant l'exercice. La variance des changements de pic de V̇O2 sera explorée à l'aide de l'analyse de régression et de modération de Pearson des facteurs cardiaques dérivés de l'écho et de la fonction pulmonaire/échange de gaz. Une ANOVA à trois mesures répétées sera utilisée pour tester les différences de réponse du volume sanguin capillaire pulmonaire au sildénafil entre la MPOC légère et modérée.