Oral sildenafil til træningskapacitet, dyspnø og kardiopulmonal funktion ved KOL

KOL er en tilstand karakteriseret ved luftvejsobstruktion og er i øjeblikket den fjerde hyppigste dødsårsag i Canada. Patienter med KOL oplever betydelig anstrengelsesdyspnø, som har vist sig at reducere livskvalitet og fysisk aktivitet og øge risikoen for dødelighed. Meget arbejde har undersøgt mekanismerne for dyspnø ved moderat og svær KOL, men mekanismerne for dyspnø hos patienter med mild KOL, hvor symptomerne ofte er ude af proportioner med graden af ​​luftvejsobstruktion, er ikke godt forstået. Milde KOL-patienter udviser en overdreven respiratorisk reaktion på træning, bestemt af den respiratoriske reaktion på kuldioxidproduktion (V̇E/V̇CO2), som er en vigtig bidragyder til dyspnø og er forudsigelig for dødelighed. Nyligt arbejde tyder på, at den øgede V̇E/V̇CO2 under træning ved mild KOL er sekundær til øget deadspace (dvs. ventilation uden perfusion) og/eller ventilation/perfusion (V̇ A/Q) ulighed (dvs. dårlig tilpasning af ventilation til perfusion). Forskere har foreslået, at den øgede deadspace eller V̇A/Q-ulighed er sekundær til pulmonal vaskulær dysfunktion og hypoperfusion af lungekapillærerne. For nylig har vi vist, at iNO reducerer dyspnø og V̇E/V̇CO2 og forbedrer træningskapaciteten ved mild KOL, hvilket tyder på, at pulmonal vaskulær dysfunktion er en vigtig bidragyder til træningsintolerance ved mild KOL. Det er vigtigt, at dette arbejde viste, at pulmonale NO-medierede vasodilatationsveje er intakte og er et levedygtigt mål for at forbedre træningstolerance ved mild KOL. Derfor antager vi, at sildenafil, som forstærker iboende NO-medierede vasodilatationsmekanismer, vil forbedre træningstolerance ved mild KOL.

Sammenlignet med sygdomsfri kontroller har milde KOL-patienter en afstumpet diffusionskapacitet og pulmonært kapillært blodvolumenrespons på træning. I liggende stilling, som minimerer flow-heterogenitet gennem fjernelse af den koronale tyngdekraft-inducerede trykgradient, blev diffusionskapaciteten og pulmonært kapillært blodvolumen responser på træning ikke korrigeret. Implikationen af ​​dette fund er, at selv mild KOL er der en grad af permanent vaskulær ødelæggelse, foruden reversibel pulmonal vaskulær dysfunktion. Det er på nuværende tidspunkt ukendt, hvornår eller om der i KOL-sværhedskontinuummet er en overgang fra behandlelig pulmonal vaskulær dysfunktion til irreversibel pulmonal vaskulær ødelæggelse.

Sildenafil blev tidligere testet ved moderat til svær KOL med blandet succes. Blanco et al. testede effekten af ​​sildenafil (20 eller 40 mg dosis) på hæmodynamik og gasudveksling i en prøve af patienter med moderat til svær KOL. 85 procent af prøven havde pulmonal hypertension defineret som gennemsnitligt pulmonalt arterietryk >20 mmHg. Sildenafil reducerede signifikant pulmonalarterietrykket i hvile og under træning (henholdsvis -6 og -11 mmHg) og forbedrede VA/Q-ulighed. Rietema et al. fandt ingen fordel ved sildenafil (3x50 mg dagligt i 3 måneder) på slagvolumen (liggende, hvile/motion) eller træningskapacitet ved moderat til svær KOL. I et randomiseret, placebokontrolleret forsøg forbedrede sildenafil (3x20 mg dagligt, 3 måneder) ikke resultaterne for lungerehabilitering, herunder cyklusudholdenhedstid, 6 minutters gangdistance eller livskvalitet. Det vides ikke, hvorfor den lovende reduktion i pulmonal arterietryk og forbedret V̇A/Q-matchning ikke blev oversat til øget slagvolumen eller træningskapacitet med kronisk sildenafil-dosering. Resultater kan delvist forklares ved liggende kropspositionering under måling af slagvolumen og den generelt sene sygdomstilstand hos KOL-patienter. Pulmonal vaskulær dysfunktion observeret tidligt i sygdomsprogression kan gå over til uigenkaldelige vaskulære/pulmonale strukturelle ændringer, som iNO eller sildenafil har begrænset anvendelighed til. Følgelig er et sekundært formål med denne undersøgelse at opnå forståelse af patologisk vaskulær progression i KOL for at identificere det terapeutiske vindue for pulmonal vaskulær intervention. Vi antager, at sildenafil vil have større kardiopulmonær fordel (øget diffusionskapacitet i hvile og under træning, større fald i pulmonalarterietrykket) ved tidlig, mild KOL sammenlignet med moderat-svær KOL, hvilket indikerer vaskulær dysfunktion ved mild KOL, der går over til vaskulær ødelæggelse ved senere sygdomstilstande.

Forsøgsmål

1. At undersøge effekten af ​​akut oral sildenafil på maksimalt iltforbrug (peak V̇O2) under træning i kontinuum af KOL
2. At undersøge om akut oral sildenafil forbedrer anstrengelsesdyspnø ved KOL.
3. At undersøge kardiopulmonale virkninger og mekanismer af oral sildenafil.

Prøvedesign

Primære undersøgelses endepunkter/sekundære endepunkter Primære undersøgelses endepunkter for den foreslåede undersøgelse er:

1. Træningskapacitet bestemt af maksimalt iltforbrug (peak V̇O2).

   Sekundære undersøgelses endepunkter for den foreslåede undersøgelse er:

2. Dyspnø under træning (modificeret Borg-skala, 1-10)
3. Lungefunktion under træning (V̇ E/V̇CO2, pulmonært kapillært blodvolumen, diffusionskapacitet)
4. Hjerteoutput som bestemt ved impedanskardiografi.
5. Pulmonalarterietryk (estimeret ud fra hvile/stressekkokardiografi).

Studere design

Randomiseret, dobbeltblindet, placebo-styret cross-over-design

Behandling: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: Medicinsk placebo-pille

Syv sessioner vil blive gennemført inden for en 8-ugers periode i følgende rækkefølge:

Besøg 1) Deltagerindskrivning og bekendtgørelse, sygehistorie, KOL vurderingstest (CAT), modificeret Medical Research Council (mMRC) dyspnøskala, standard lungefunktionstest (PFT, inklusive bronkodilatatorkontrol) og en trinvis til maksimal kardiopulmonal træningstest (CPET) med elektrokardiografi (EKG), pulsoximetri og intermitterende blodtryk og vurdering af opfattet anstrengelse (RPE, bentræthed og dyspnø, modificeret Borg-skala). En lille blodprøve vil blive indsamlet via fingerprikker for at måle hæmoglobin (for at korrigere DLCO). En ekstra venøs blodprøve vil blive indsamlet til analyse af blodbiomarkører for at karakterisere deltagerne, herunder serumanalyse af interleukin 6, c-reaktivt protein og tumornekrosefaktor alfa.

Besøg 2 og 3) Deltagerne får oral placebo/sildenafil (tilfældigt ordnet), venter i 30 minutter og begynder derefter at teste. Deltagerne vil gennemgå en trinvis til maksimal CPET (gasudvekslingsanalyse, hjertefrekvens, hjerteoutput målt ved impedanskardiografi, blodtryk, RPE, arteriel iltmætning).

Besøg 4 og 5) Deltagerne får oral placebo/sildenafil (tilfældigt ordnet), venter i 30 minutter og begynder derefter at teste. Testning starter med måling af hvilediffusionskapacitet, pulmonært kapillært blodvolumen (Vc) og membrandiffusionskapacitet (Dm) ved brug af multiple fraktioneret inspireret oxygen (FIO2)-DLCO teknik. Deltagerne vil derefter cykle ved 40 W og 50 % af maksimal arbejdshastighed som bestemt ud fra besøg 1, målingerne vil blive gentaget under steady-state træning. Hjertefrekvens, iltmætning og carboxyhæmoglobin vil blive overvåget hele vejen igennem. En lille blodprøve vil blive indsamlet via fingerprikker efter hvert trin (hvile, 40W, 50% af maksimal arbejdshastighed) for at måle hæmoglobin for at korrigere DLCO-værdier.

Besøg 6) Deltagerne vil gennemgå ikke-randomiseret kontrol og derefter sildenafil hvile og håndgrebsstressekkokardiografi. Ekkokardiografi vil blive brugt til at estimere hjertevolumener, funktion og pulmonalarteriesystolisk tryk i hvile og under håndgrebsstress. Isometrisk håndgrebsstressekkokardiografi blev tidligere brugt i raske og kliniske populationer til at fremkalde markant hjertestress uden hyperpnø - en væsentlig faktor, der kompromitterer billedkvaliteten, især ved KOL på grund af dynamisk hyperinflation.

Besøg 7) Deltagerne vil gennemgå thorax computertomografi for at karakterisere lungestruktur og emfysem.

Besøg 1 forventes at tage ~2 timer. Besøg 2 og 3 forventes at tage ~1,5 time. Besøg 4 og 5 forventes at tage 2 timer. Besøg 6 forventes at tage 2 timer. Besøg 7 forventes at tage 1 time. Den forventede samlede undersøgelsesvarighed er ~12 timer.

Dataanalyse

En mixed-effects model vil blive brugt til at evaluere ændringen i V̇O2peak med sildenafil. En to-vejs gentagne målinger ANOVA vil blive brugt til at teste for en forskel i VO2peak-respons ved mild KOL sammenlignet med KOL-frie kontroller. To-vejs gentagne mål ANOVA vil blive brugt til at evaluere ændringer i dyspnø, hjertevolumen, ventilation, ventilationseffektivitet (V̇E/V̇CO2), diffusionskapacitet og kapillærblodvolumen under træning. Varians i V̇O2peak ændringer vil blive udforsket ved hjælp af Pearsons regressions- og modereringsanalyse af ekko-afledte hjertefaktorer og lungefunktion/gasudveksling. En tre-vejs gentagne målinger ANOVA vil blive brugt til at teste for forskelle i pulmonal kapillær blodvolumen respons på sildenafil mellem mild og moderat KOL.