Oral sildenafil för träningskapacitet, dyspné och hjärt-lungfunktion vid KOL

KOL är ett tillstånd som kännetecknas av luftvägsobstruktion och är för närvarande den fjärde vanligaste dödsorsaken i Kanada. Patienter med KOL upplever betydande ansträngningsdyspné, vilket har visat sig minska livskvaliteten och fysisk aktivitet samt öka risken för dödlighet. Mycket arbete har undersökt mekanismerna för dyspné vid måttlig och svår KOL, men mekanismerna för dyspné hos patienter med mild KOL, hos vilka symtomen ofta är oproportionerliga till graden av luftvägsobstruktion, är inte välkända. Milda KOL-patienter uppvisar en överdriven andningsrespons på träning, bestäms av andningsresponsen på koldioxidproduktion (V̇E/V̇CO2), som är en nyckelfaktor till dyspné och förutsäger dödlighet. Nyligen arbete tyder på att den ökade V̇E/V̇CO2 under träning vid mild KOL är sekundär till ökat dödutrymme (dvs. ventilation utan perfusion) och/eller ventilation/perfusion (V̇ A/Q) ojämlikhet (dvs. dålig matchning av ventilation till perfusion). Forskare har föreslagit att den ökade döda utrymmet eller V̇A/Q-ojämlikheten är sekundär till pulmonell vaskulär dysfunktion och hypoperfusion av lungkapillärerna. Nyligen har vi visat att iNO minskar dyspné och V̇E/V̇CO2 och förbättrar träningskapaciteten vid mild KOL, vilket tyder på att pulmonell vaskulär dysfunktion är en viktig bidragande orsak till träningsintolerans vid mild KOL. Viktigt är att detta arbete visade att pulmonella NO-medierade vasodilatationsvägar är intakta och är ett genomförbart mål för att förbättra träningstoleransen vid mild KOL. Därför antar vi att sildenafil, som potentierar inneboende NO-medierade vasodilatationsmekanismer, kommer att förbättra träningstoleransen vid mild KOL.

Jämfört med sjukdomsfria kontroller har milda KOL-patienter en trubbig diffusionskapacitet och lungkapillärblodvolymsvar på träning. I ryggläge, vilket minimerar flödesheterogenitet genom avlägsnande av den koronala gravitationsinducerade tryckgradienten, korrigerades inte diffusionskapaciteten och lungkapillärblodvolymsvaren på träning. Innebörden av detta fynd är att även mild KOL finns det en grad av permanent kärlförstöring, förutom reversibel pulmonell kärldysfunktion. Det är för närvarande okänt när eller om det finns en övergång från behandlingsbar pulmonell vaskulär dysfunktion till irreversibel pulmonell vaskulär förstörelse i KOL-svårighetskontinuumet.

Sildenafil har tidigare testats vid måttlig till svår KOL med blandad framgång. Blanco et al. testade effekten av sildenafil (20 eller 40 mg dos) på hemodynamik och gasutbyte i ett urval av patienter med måttlig till svår KOL. Åttiofem procent av provet hade pulmonell hypertoni definierad som medeltrycket i lungartären >20 mmHg. Sildenafil minskade signifikant lungartärtrycket i vila och under träning (-6 respektive -11 mmHg), och förbättrade VA/Q-ojämlikheten. Rietema et al. fann ingen fördel med sildenafil (3x50 mg dagligen i 3 månader) på slagvolymen (liggande, vila/träning) eller träningskapacitet vid måttlig till svår KOL. I en randomiserad, placebokontrollerad studie förbättrade inte sildenafil (3x20 mg dagligen, 3 månader) lungrehabiliteringsresultaten inklusive cykeluthållighetstid, 6 minuters promenadavstånd eller livskvalitet. Det är inte känt varför den lovande minskningen av lungartärtrycket och förbättrad V̇A/Q-matchning inte översattes till ökad slagvolym eller träningskapacitet med kronisk sildenafildosering. Resultaten kan delvis förklaras av liggande kroppspositionering under mätning av strokevolym och det generellt sena sjukdomstillståndet hos KOL-patienter. Pulmonell vaskulär dysfunktion som observeras tidigt i sjukdomsprogression kan övergå till oåterkalleliga vaskulära/pulmonella strukturella förändringar, för vilka iNO eller sildenafil har begränsad användbarhet. Följaktligen är ett sekundärt mål med föreliggande studie att få förståelse för patologisk vaskulär progression vid KOL för att identifiera det terapeutiska fönstret för pulmonell vaskulär intervention. Vi antar att sildenafil kommer att ha större kardiopulmonell fördel (ökad diffusionskapacitet i vila och under träning, större minskning av lungartärtrycket) vid tidig, mild KOL jämfört med måttlig-svår KOL, vilket tyder på vaskulär dysfunktion vid mild KOL som övergår till kärlförstörelse vid senare sjukdomstillstånd.

Försöksmål

1. Att undersöka effekten av akut oral sildenafil på maximal syreförbrukning (peak V̇O2) under träning i kontinuum av KOL
2. Att undersöka om akut oral sildenafil förbättrar ansträngningsdyspné vid KOL.
3. Att undersöka kardio-pulmonella effekter och mekanismer av oral sildenafil.

Testdesign

Primära studiens slutpunkter/Sekundära endpoints Primära studiens endpoints för den föreslagna studien är:

1. Träningskapaciteten bestäms av maximal syreförbrukning (topp V̇O2).

   Sekundära studieresultat för den föreslagna studien är:

2. Dyspné under träning (modifierad Borg-skala, 1-10)
3. Lungfunktion under träning (V̇ E/V̇CO2, lungkapillärblodvolym, diffusionskapacitet)
4. Hjärtvolym som bestäms med impedanskardiografi.
5. Pulmonellt artärtryck (uppskattat från vilo-/stressekokardiografi).

Studera design

Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad cross-over-design

Behandling: Sildenafil (oral), 25 mg; Placebo: Medicinskt placebo-piller

Sju sessioner kommer att genomföras inom en 8-veckorsperiod i följande ordning:

Besök 1) Deltagarregistrering och bekantskap, medicinsk historia, KOL-bedömningstest (CAT), modifierad Medical Research Council (mMRC) dyspnéskala, standard lungfunktionstest (PFT, inklusive kontroll av luftrörsvidgare) och ett stegvis till maximalt hjärt-lungansträngningstest (CPET) med elektrokardiografi (EKG), pulsoximetri och intermittent blodtryck och värdering av upplevd ansträngning (RPE, bentrötthet och dyspné, modifierad Borg-skala). Ett litet blodprov kommer att tas via fingerstick för att mäta hemoglobin (för att korrigera DLCO). Ytterligare ett venöst blodprov kommer att samlas in för analys av blodbiomarkörer för att karakterisera deltagare inklusive serumanalys av interleukin 6, c-reaktivt protein och tumörnekrosfaktor alfa.

Besök 2 och 3) Deltagarna kommer att ges oral placebo/sildenafil (slumpmässigt beställd), vänta i 30 minuter och sedan börja testa. Deltagarna kommer att genomgå en stegvis till maximal CPET (gasutbytesanalys, hjärtfrekvens, hjärtminutvolym mätt med impedanskardiografi, blodtryck, RPE, arteriell syremättnad).

Besök 4 och 5) Deltagarna kommer att administreras oralt placebo/sildenafil (slumpvis beställt), vänta i 30 minuter och sedan börja testa. Testningen kommer att börja med mätning av vilande diffusionskapacitet, pulmonell kapillärblodvolym (Vc) och membrandiffusionskapacitet (Dm) med användning av multipelfraktionellt inspirerat syre (FIO2)-DLCO-teknik. Deltagarna kommer sedan att cykla med 40 W och 50 % av den maximala arbetshastigheten enligt besök 1, mätningarna kommer att upprepas under steady-state träning. Hjärtfrekvens, syremättnad och karboxihemoglobin kommer att övervakas hela tiden. Ett litet blodprov kommer att tas via fingerstick efter varje steg (vila, 40W, 50 % av maximal arbetshastighet) för att mäta hemoglobin för att korrigera DLCO-värden.

Besök 6) Deltagarna kommer att genomgå icke-randomiserad kontroll och sedan sildenafilvila och handgreppsstressekokardiografi. Ekokardiografi kommer att användas för att uppskatta hjärtvolymer, funktion och lungartärens systoliska tryck i vila och under handgreppsstress. Isometrisk handgreppsstressekokardiografi användes tidigare i friska och kliniska populationer för att framkalla markant hjärtstress utan hyperpné - en viktig faktor som äventyrar bildkvaliteten, särskilt vid KOL på grund av dynamisk hyperinflation.

Besök 7) Deltagarna kommer att genomgå datortomografi för bröstkorgen för att karakterisera lungstruktur och emfysem.

Besök 1 beräknas ta ~2 timmar. Besök 2 och 3 beräknas ta ~1,5 timme. Besök 4 och 5 beräknas ta 2 timmar. Besök 6 beräknas ta 2 timmar. Besök 7 beräknas ta 1 timme. Den förväntade totala studietiden är ~12 timmar.

Dataanalys

En modell med blandade effekter kommer att användas för att utvärdera förändringen i V̇O2peak med sildenafil. En dubbelriktad ANOVA med upprepade mätningar kommer att användas för att testa för en skillnad i VO2-toppsvar vid mild KOL jämfört med KOL-fria kontroller. Tvåvägs upprepade åtgärder ANOVA kommer att användas för att utvärdera förändringar i dyspné, hjärtminutvolym, ventilation, ventilationseffektivitet (V̇E/V̇CO2), diffusionskapacitet och kapillärblodvolym under träning. Varians i V̇O2peak-förändringar kommer att undersökas med hjälp av Pearsons regressions- och modereringsanalys av eko-härledda hjärtfaktorer och lungfunktion/gasutbyte. En trevägs upprepad ANOVA kommer att användas för att testa för skillnader i lungkapillärblodvolymsvar på sildenafil mellan mild och måttlig KOL.