Estudio de fase II de tislelizumab combinado con cetuximab e irinotecán en el tratamiento del CCRm recurrente y refractario

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años;
2. La puntuación ECOG PS del grupo de cooperación contra el cáncer del este de los Estados Unidos fue 0 o 1;
3. Ras el cáncer colorrectal de tipo salvaje diagnosticado por histología y/o citología tiene metástasis o recurrencia que no se puede curar con cirugía;
4. Haber recibido al menos tratamiento antitumoral sistémico de segunda línea para MCRC y fallido, en el que los medicamentos de quimioterapia pueden incluir fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán, como XELOX, FOLFOX, FOLFIRI, folfoxiri y xeliri; los fármacos dirigidos pueden combinarse o no, como cetuximab y bevacizumab;
5. Al menos una lesión medible definida según RECIST versión 1.1;
6. Las pacientes con fertilidad deben estar dispuestas a tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el período de estudio y ≥ 120 días después de la última administración de tirelizumab; las pacientes femeninas tienen resultados negativos en las pruebas de embarazo en orina o suero ≤ 7 días antes de la primera administración del fármaco del estudio;
7. Comprender completamente este estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Los siguientes indicadores de laboratorio pertenecen a los criterios de exclusión:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 × 109 / L, o recuento de plaquetas < 100 × 109 / L, o hemoglobina < 9 g / dL o 90 g / L o 5,6 mmol/l; La transfusión de sangre o el apoyo con factor de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción no pueden cumplir con los criterios de inscripción;
   2. Bilirrubina sérica total > 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN); Pacientes con metástasis hepática > 2,5 veces el LSN;
   3. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el ULN, o ALT y/o ast > 5 veces el ULN en pacientes con metástasis hepática;
   4. Creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN), o aclaramiento de creatinina < 60ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft Gault);
   5. Tiempo de protrombina parcial (APTT) o tiempo de protrombina (PT) > 1,5 veces el ULN (sujeto al valor normal del ensayo clínico y del Centro de Investigación);
   6. Albúmina < 30g/L;
   7. anomalías electrolíticas clínicamente significativas;
2. Cualquier prueba histológica o hematológica anterior de ctDNA mostró deleción del gen de reparación de errores de emparejamiento (dmmr), inestabilidad de microsatélites (MSI-H) y pacientes mutantes BRAF;
3. Inmunoterapia previa, incluyendo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier inmunoterapia celular;
4. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune que puede reaparecer;

5. No es necesario excluir a los pacientes con cualquier enfermedad que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (la dosis de prednisona o fármaco equivalente > 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores en ≤ 14 días antes de la administración del primer fármaco del estudio si han utilizado alguno de los siguientes esquemas de tratamiento con esteroides en la actualidad o en el pasado:

   1. Esteroides de reemplazo suprarrenal (dosis de prednisona o equivalente ≤ 10 mg / día);
   2. Corticoides locales, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados de muy baja absorción sistémica;
   3. Uso profiláctico a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides (p. ej., para el tratamiento de la alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad de tipo retardado causada por alérgenos de contacto);
6. hay antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda o enfermedades sistémicas mal controladas (incluidas, entre otras, diabetes, hipertensión, etc.).
7. Diarrea clínicamente incontrolable;
8. las infecciones crónicas o activas requieren tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antiviral, incluida la infección tuberculosa. También deben excluirse los pacientes con antecedentes de infección tuberculosa activa ≥ 1 año antes de la selección, a menos que se pueda demostrar que se ha completado el tratamiento adecuado;
9. Metástasis cerebral o metástasis leptomeníngea;
10. El derrame pleural clínicamente significativo, el derrame pericárdico o la ascitis deben drenarse muchas veces dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
11. Hay un segundo tumor maligno primario clínicamente detectable en el momento de la inscripción, o ha habido otros tumores malignos en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales de piel completamente tratado o carcinoma de cuello uterino in situ);
12. a pesar del uso de la atención estándar, los pacientes con un control deficiente de la diabetes o un control deficiente de los electrolitos todavía están bajo control.
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana;
14. Deben excluirse los pacientes no tratados con hepatitis B crónica o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) con ADN del VHB superior a 500 UI/ml y los pacientes con ARN del virus de la hepatitis C (VHC) positivo. Se seleccionaron portadores de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) inactivo, hepatitis B tratada y estable (ADN del VHB < 500 UI/ml) y pacientes de hepatitis C curados;
15. Cualquier operación quirúrgica mayor ≤ 28 días antes de la administración del primer fármaco del estudio;
16. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos;
17. Hipertensión incontrolable, es decir, presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg después de un tratamiento farmacológico único;
18. En la actualidad, existen enfermedades gastrointestinales como la úlcera duodenal, la colitis ulcerosa y la obstrucción intestinal, u otras condiciones que pueden causar sangrado o perforación gastrointestinal determinadas por los investigadores; O aquellos que tienen antecedentes de perforación intestinal y fístula intestinal y no se curan después del tratamiento quirúrgico;
19. Pacientes con antecedentes de trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la inscripción, o con evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica en los 2 meses anteriores a la inscripción, independientemente de la gravedad;
20. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio ocurrido dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción;
21. La herida de la piel, el sitio de la operación, el sitio de la herida, la úlcera grave de la mucosa o la fractura no están completamente curados;
22. Infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria en los 6 meses anteriores a la inscripción; O pacientes con insuficiencia cardíaca de NYHA grado 2 o superior;
23. Hipersensibilidad severa a otros anticuerpos monoclonales, irinotecán y sus excipientes;
24. Haber recibido quimioterapia sistémica dentro de los 28 días anteriores al primer fármaco del estudio, o haber recibido inmunoterapia (como interleucina, interferón, timosina), terapia hormonal, terapia dirigida o cualquier terapia de investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes del primer fármaco del estudio, el que sea más corto;
25. Recibió cualquier medicamento herbal chino o medicamento chino patentado para el control del cáncer dentro de los 14 días anteriores al primer fármaco del estudio;
26. Pacientes cuyos efectos tóxicos y secundarios (debidos a tratamientos anticancerígenos previos) no hayan regresado a niveles basales o estables, a menos que no se considere que dichos EA puedan presentar riesgos de seguridad (como pérdida de cabello, neuropatía y anomalías de laboratorio específicas);
27. Haber recibido la vacuna viva dentro de las 4 semanas (incluidas) antes de la primera administración del fármaco del estudio; Las vacunas contra la influenza estacional generalmente están inactivadas, por lo que se permite su uso; La vacuna intranasal pertenece a la vacuna viva, por lo que no se permite su uso;
28. El investigador considera que el sujeto tiene anomalías clínicas o de laboratorio o problemas de cumplimiento y no es apto para participar en este estudio clínico;
29. Anomalías psicológicas o mentales graves;