Estudo de Fase II de Tislelizumabe Combinado com Cetuximabe e Irinotecano no Tratamento de CRCm Recorrente e Refratário

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos;
2. A pontuação ECOG PS do grupo de cooperação em câncer do leste dos Estados Unidos foi 0 ou 1;
3. Ras câncer colorretal tipo selvagem diagnosticado por histologia e/ou citologia tem metástase ou recorrência que não pode ser curada por cirurgia;
4. Ter recebido pelo menos tratamento antitumoral sistêmico de segunda linha para MCRC e falhado, no qual as drogas quimioterápicas podem incluir fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano, como XELOX, FOLFOX, FOLFIRI, folfoxiri e xeliri; medicamentos direcionados podem ser combinados ou não, como cetuximabe e bevacizumabe;
5. Pelo menos uma lesão mensurável definida de acordo com RECIST versão 1.1;
6. Pacientes com fertilidade devem estar dispostas a tomar medidas contraceptivas eficientes durante o período do estudo e ≥ 120 dias após a última administração de tirelizumabe; pacientes do sexo feminino têm resultados de teste de gravidez de urina ou soro negativos ≤ 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo;
7. Entenda completamente este estudo e assine voluntariamente o formulário de consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Os seguintes indicadores laboratoriais pertencem aos critérios de exclusão:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,5 × 109/L, ou contagem de plaquetas < 100 × 109/L, ou hemoglobina < 9g/dL ou 90g/L ou 5,6mmol/l; Transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes da inscrição não podem atender aos critérios de inscrição;
   2. Bilirrubina total sérica > 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN); Pacientes com metástase hepática > 2,5 vezes LSN;
   3. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o LSN, ou ALT e/ou ast > 5 vezes o LSN em pacientes com metástase hepática;
   4. Creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN), ou clearance de creatinina < 60ml/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft Gault);
   5. Tempo de protrombina parcial (APTT) ou tempo de protrombina (PT) > 1,5 vezes LSN (sujeito ao valor normal de ensaio clínico e Centro de Pesquisa);
   6. Albumina < 30g/L;
   7. Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas;
2. Qualquer teste histológico ou hematológico anterior de ctDNA mostrou deleção do gene de reparo incompatível (dmmr), instabilidade de microssatélite (MSI-H) e pacientes com mutação BRAF;
3. Imunoterapia prévia, incluindo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer imunoterapia celular;
4. Ter histórico de doença autoimune ativa ou doença autoimune que pode recorrer;

5. Pacientes com qualquer doença que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (dose de prednisona ou medicamento equivalente > 10 mg/dia) ou outros medicamentos imunossupressores ≤ 14 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo não precisam ser excluídos se tiverem usado algum dos seguintes esquemas de tratamento com esteróides no presente ou no passado:

   1. Esteróides de reposição adrenal (dose de prednisona ou equivalente ≤ 10 mg/dia);
   2. Corticosteroides locais, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalatórios com baixíssima absorção sistêmica;
   3. Uso profilático de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteróides (por exemplo, para o tratamento de alergia ao meio de contraste) ou para o tratamento de doenças não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgenos de contato);
6. há uma história de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda ou doenças sistêmicas mal controladas (incluindo, entre outras, diabetes, hipertensão, etc.).
7. Diarréia clinicamente incontrolável;
8. infecções crônicas ou ativas requerem tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico, incluindo infecção por tuberculose. Pacientes com história de infecção ativa por tuberculose ≥ 1 ano antes da triagem também devem ser excluídos, a menos que possa ser fornecida prova de que o tratamento apropriado foi concluído;
9. Metástase cerebral ou metástase leptomeníngea;
10. Derrame pleural clinicamente significativo, derrame pericárdico ou ascite precisam ser drenados várias vezes dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo;
11. Há um segundo tumor maligno primário clinicamente detectável no momento da inscrição, ou houve outros tumores malignos nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular da pele totalmente tratado ou carcinoma cervical in situ);
12. apesar do uso do tratamento padrão, os pacientes com controle deficiente do diabetes ou controle deficiente de eletrólitos ainda estão no controle.
13. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana;
14. Devem ser excluídos doentes não tratados com hepatite B crónica ou portadores do vírus da hepatite B (VHB) com ADN do VHB superior a 500 UI/ml e doentes com ARN do vírus da hepatite C (VHC) positivo. Foram selecionados portadores do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) inativos, hepatite B tratada e estável (HBV DNA < 500 UI/ml) e pacientes curados da hepatite C;
15. Qualquer operação cirúrgica importante ≤ 28 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo;
16. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos;
17. Hipertensão incontrolável, isto é, pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg após tratamento com um único medicamento;
18. Atualmente, existem doenças gastrointestinais, como úlcera duodenal, colite ulcerativa e obstrução intestinal, ou outras condições que podem causar sangramento ou perfuração gastrointestinal determinadas pelos pesquisadores; Ou aqueles que têm histórico de perfuração intestinal e fístula intestinal e não são curados após o tratamento cirúrgico;
19. Pacientes com história de trombose arterial ou trombose venosa profunda dentro de 6 meses antes da inscrição, ou com evidência ou história de tendência a sangramento dentro de 2 meses antes da inscrição, independentemente da gravidade;
20. AVC ou ataque isquêmico transitório ocorreu dentro de 12 meses antes da inscrição;
21. Feridas na pele, local da operação, local da ferida, úlcera mucosa grave ou fratura não cicatrizaram totalmente;
22. Infarto agudo do miocárdio, angina pectoris grave/instável ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição; Ou pacientes com insuficiência cardíaca grau 2 da NYHA ou superior;
23. Hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais, irinotecano e seus excipientes;
24. Recebeu qualquer quimioterapia sistêmica dentro de 28 dias antes do primeiro medicamento do estudo, ou recebeu imunoterapia (como interleucina, interferon, timosina), terapia hormonal, terapia direcionada ou qualquer terapia de pesquisa dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas antes do primeiro medicamento do estudo, o que for mais curto;
25. Recebeu qualquer medicamento fitoterápico chinês ou medicamento chinês proprietário para controle do câncer dentro de 14 dias antes do primeiro medicamento do estudo;
26. Pacientes cujos efeitos tóxicos e colaterais (devido ao tratamento anticancerígeno anterior) não retornaram aos níveis basais ou estáveis, a menos que não seja considerado que tais EAs possam representar riscos à segurança (como queda de cabelo, neuropatia e anormalidades laboratoriais específicas);
27. Ter recebido vacina viva dentro de 4 semanas (inclusive) antes da primeira administração do medicamento do estudo; As vacinas contra influenza sazonal geralmente são inativadas, portanto, podem ser usadas; A vacina intranasal pertence à vacina viva, por isso não é permitida a sua utilização;
28. O investigador considera que o sujeito tem quaisquer anormalidades clínicas ou laboratoriais ou problemas de adesão e não é adequado para participar neste estudo clínico;
29. Anomalias psicológicas ou mentais graves;