Исследование II фазы тислелизумаба в комбинации с цетуксимабом и иринотеканом при лечении рецидивирующего, рефрактерного мКРР

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет；
2. Оценка ECOG PS группы сотрудничества по борьбе с раком восточной части США составила 0 или 1;
3. Ras колоректальный рак дикого типа, диагностированный с помощью гистологии и/или цитологии, имеет метастазы или рецидивы, которые не могут быть вылечены хирургическим путем;
4. Получили по крайней мере системное противоопухолевое лечение второй линии по поводу MCRC и не достигли успеха, при котором химиотерапевтические препараты могут включать фторурацил, оксалиплатин и иринотекан, такие как XELOX, FOLFOX, FOLFIRI, folfoxiri и xeliri; таргетные препараты можно комбинировать или не комбинировать, например, цетуксимаб и бевацизумаб;
5. По крайней мере одно измеримое поражение, определенное в соответствии с RECIST версии 1.1;
6. Пациенты с фертильностью должны быть готовы принимать эффективные меры контрацепции в течение периода исследования и ≥ 120 дней после последнего введения тирелизумаба; пациентки женского пола имеют отрицательные результаты теста на беременность мочи или сыворотки ≤ 7 дней до первого введения исследуемого препарата;
7. Полностью понять это исследование и добровольно подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. К критериям исключения относятся следующие лабораторные показатели:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1,5 × 109/л, или количество тромбоцитов < 100 × 109/л, или гемоглобин < 9 г/дл или 90 г/л или 5,6 ммоль/л; Переливание крови или поддержка факторов роста в течение 2 недель до зачисления не могут соответствовать критериям зачисления;
   2. Общий билирубин в сыворотке > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); Пациенты с метастазами в печень более чем в 2,5 раза выше ВГН;
   3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 раз выше ВГН, или АЛТ и/или АСТ > 5 раз выше ВГН у пациентов с метастазами в печень;
   4. Уровень креатинина в сыворотке > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина < 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
   5. Частичное протромбиновое время (АЧТВ) или протромбиновое время (ПВ) > 1,5 раза выше ВГН (при условии нормального значения клинических испытаний и Исследовательского центра);
   6. Альбумин < 30 г/л;
   7. Клинически значимые электролитные нарушения;
2. Любой предыдущий гистологический или гематологический тест ctDNA показал делецию гена репарации несоответствия (dmmr), микросателлитную нестабильность (MSI-H) и пациентов с мутацией BRAF;
3. Предыдущая иммунотерапия, включая анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или любую клеточную иммунотерапию;
4. Иметь в анамнезе активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание, которое может рецидивировать;

5. Пациентов с любым заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (доза преднизолона или эквивалентного препарата > 10 мг/сут) или другими иммунодепрессантами в течение ≤ 14 дней до введения первого исследуемого препарата, не следует исключать, если они применяли какой-либо из следующие схемы лечения стероидами в настоящее время или в прошлом:

   1. Заместительные стероиды надпочечников (доза преднизолона или эквивалента ≤ 10 мг/сут);
   2. Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с очень низкой системной абсорбцией;
   3. Краткосрочное (≤ 7 дней) профилактическое применение кортикостероидов (например, для лечения аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных заболеваний (например, гиперчувствительность замедленного типа, вызванная контактными аллергенами);
6. в анамнезе есть интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония, легочный фиброз, острое заболевание легких или плохо контролируемые системные заболевания (включая, помимо прочего, диабет, гипертонию и т. д.).
7. Клинически неконтролируемая диарея;
8. хронические или активные инфекции требуют системного антибактериального, противогрибкового или противовирусного лечения, включая туберкулезную инфекцию. Пациенты с активной туберкулезной инфекцией в анамнезе ≥ 1 года до скрининга также должны быть исключены, за исключением случаев, когда можно предоставить доказательства того, что соответствующее лечение было завершено;
9. метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы;
10. Клинически значимый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит необходимо дренировать много раз в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
11. Клинически выявляемая вторая первичная злокачественная опухоль на момент включения в исследование или за последние 5 лет были другие злокачественные опухоли (за исключением полностью пролеченной базально-клеточной карциномы кожи или карциномы шейки матки in situ);
12. несмотря на использование стандартного лечения, пациенты с плохим контролем диабета или плохим контролем электролитов все еще находятся под контролем.
13. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека;
14. Следует исключить нелеченных пациентов с хроническим гепатитом В или носителей вируса хронического гепатита В (ВГВ) с ДНК ВГВ выше 500 МЕ/мл и пациентов с положительным результатом на РНК вируса гепатита С (ВГС). Были отобраны носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл) и вылеченные пациенты с гепатитом С;
15. Любая серьезная хирургическая операция ≤ 28 дней до введения первого исследуемого препарата;
16. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация органов;
17. Неконтролируемая артериальная гипертензия, т. е. систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. после однократного лекарственного лечения;
18. В настоящее время существуют желудочно-кишечные заболевания, такие как язва двенадцатиперстной кишки, язвенный колит и кишечная непроходимость, или другие состояния, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию, определенные исследователями; Или те, у кого в анамнезе перфорация кишечника и кишечный свищ, и они не вылечились после хирургического лечения;
19. Пациенты с артериальным тромбозом или тромбозом глубоких вен в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование или с признаками или тенденцией к кровотечениям в анамнезе в течение 2 месяцев до включения в исследование, независимо от степени тяжести;
20. Инсульт или транзиторная ишемическая атака произошли в течение 12 месяцев до включения в исследование;
21. Кожная рана, место операции, место раны, тяжелая язва слизистой оболочки или перелом не полностью зажили;
22. Острый инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование; Или пациенты с сердечной недостаточностью 2 степени по NYHA или выше;
23. Тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам, иринотекану и его вспомогательным веществам;
24. Получали какую-либо системную химиотерапию в течение 28 дней до первого исследуемого препарата или получали иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин), гормональную терапию, таргетную терапию или любую исследовательскую терапию в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения до первого исследуемого препарата, что короче;
25. Принимали какие-либо китайские травяные лекарства или запатентованные китайские лекарства для борьбы с раком в течение 14 дней до первого исследуемого препарата;
26. Пациенты, у которых токсические и побочные эффекты (из-за предшествующего противоопухолевого лечения) не вернулись к исходному или стабильному уровню, за исключением случаев, когда не считается, что такое НЯ может представлять риск для безопасности (например, выпадение волос, невропатия и специфические лабораторные отклонения);
27. Получили живую вакцину в течение 4 недель (включительно) до первого введения исследуемого препарата; Вакцины против сезонного гриппа обычно инактивированы, поэтому их разрешено использовать; Интраназальная вакцина относится к живой вакцине, поэтому ее применять не разрешается;
28. Исследователь считает, что у субъекта есть какие-либо клинические или лабораторные отклонения или проблемы с соблюдением режима лечения, и он не подходит для участия в данном клиническом исследовании;
29. Серьезные психологические или психические отклонения;