替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康治疗复发难治性 mCRC 的 II 期研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁；
2. 美国东部癌症协作组ECOG PS评分为0或1；
3. 经组织学和/或细胞学诊断的Ras野生型结直肠癌，存在不能通过手术治愈的转移或复发；
4. 接受过至少二线的MCRC全身抗肿瘤治疗失败，其中化疗药物可包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，如XELOX、FOLFOX、FOLFIRI、folfoxiri和xeliri；靶向药物可联合或不联合，如西妥昔单抗和贝伐珠单抗；
5. 至少一个根据 RECIST 1.1 版定义的可测量病变；
6. 具有生育能力的患者必须愿意在研究期间和末次给予替瑞利珠单抗后≥120天采取有效的避孕措施；女性患者在首次服用研究药物前 ≤ 7 天的尿液或血清妊娠试验结果为阴性；
7. 充分理解本研究并自愿签署知情同意书。

排除标准：

1. 以下实验室指标属于排除标准：

   1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5×109/L，或血小板计数<100×109/L，或血红蛋白<9g/dL或90g/L或5.6mmol/L；入组前2周内输血或生长因子支持不符合入组标准；
   2. 血清总胆红素>1.5倍正常值上限（ULN）；肝转移> 2.5倍ULN的患者；
   3. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 2.5 倍 ULN，或肝转移患者的 ALT 和/或 ast > 5 倍 ULN；
   4. 血清肌酐>1.5倍正常值上限（ULN），或肌酐清除率<60ml/min（按Cockcroft Gault公式计算）；
   5. 部分凝血酶原时间（APTT）或凝血酶原时间（PT）>1.5倍ULN（以临床试验和研究中心的正常值为准）；
   6. 白蛋白<30g/L；
   7. 有临床意义的电解质异常；
2. 任何先前的组织学或血液学 ctDNA 测试显示错配修复基因缺失 (dmmr)、微卫星不稳定性 (MSI-H) 和 BRAF 突变患者；
3. 既往免疫疗法，包括抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或任何细胞免疫疗法；
4. 有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史；

5. 在第一种研究药物给药前 ≤ 14 天内患有任何需要用皮质类固醇（泼尼松或等效药物的剂量 > 10 mg / 天）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病的患者，如果他们使用过以下任何一种，则无需排除目前或过去采用以下类固醇治疗方案：

   1. 肾上腺替代类固醇（泼尼松或等效剂量≤10毫克/天）；
   2. 全身吸收极低的局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇；
   3. 短期（≤ 7 天）预防性使用皮质类固醇（例如用于治疗造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如 由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）；
6. 有间质性肺病、非感染性肺炎、肺纤维化、急性肺病或控制不佳的全身性疾病（包括但不限于糖尿病、高血压等）病史。
7. 临床上无法控制的腹泻；
8. 慢性或活动性感染需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核感染。 筛选前有≥ 1 年活动性结核病感染史的患者也应排除在外，除非可以提供证据证明已完成适当的治疗；
9. 脑转移或软脑膜转移；
10. 有临床意义的胸腔积液、心包积液或腹水需在首次给药前2周内多次引流；
11. 入组时有临床可检出的第二原发恶性肿瘤，或近5年内有其他恶性肿瘤（完全治疗的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外）；
12. 尽管使用了标准护理，但糖尿病控制不佳或电解质控制不佳的患者仍处于控制之中。
13. 已知的人类免疫缺陷病毒感染史；
14. 应排除未经治疗的慢性乙型肝炎患者或 HBV DNA 高于 500 IU/ml 的慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者和丙型肝炎病毒（HCV）RNA 阳性患者。 非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、治疗稳定的乙型肝炎（HBV DNA<500 IU/ml）、治愈的丙型肝炎患者均入选；
15. 首次研究药物给药前 ≤ 28 天的任何重大外科手术；
16. 既往接受过同种异体干细胞移植或器官移植；
17. 无法控制的高血压，即单药治疗后收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg；
18. 目前存在十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎和肠梗阻等消化道疾病，或研究人员确定的其他可能导致消化道出血或穿孔的情况；或有肠穿孔、肠瘘病史，经手术治疗未痊愈者；
19. 入组前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓病史，或入组前2个月内有出血倾向证据或病史者，不论严重程度；
20. 入组前12个月内发生中风或短暂性脑缺血发作；
21. 皮肤创面、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折未完全愈合；
22. 入组前6个月内有急性心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛或冠状动脉搭桥术；或NYHA 2级或以上心功能不全患者；
23. 对其他单克隆抗体、伊立替康及其赋形剂严重过敏；
24. 首次研究药物前28天内接受过任何全身化疗，或首次研究药物前14天或5个半衰期内接受过免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺素）、激素治疗、靶向治疗或任何研究治疗，以较短者为准；
25. 首次研究药物前14天内接受过任何中草药或中成药治疗癌症；
26. 毒副作用（因既往抗癌治疗）尚未恢复至基线或稳定水平的患者，除非认为此类AE不具有安全风险（如脱发、神经病变和特定实验室异常）；
27. 研究药物首次给药前4周（含）内接种过活疫苗；季节性流感疫苗通常是灭活的，因此允许使用；鼻内疫苗属于活疫苗，不能使用；
28. 研究者认为受试者有任何临床或实验室异常或依从性问题，不适合参加本临床研究；
29. 严重的心理或精神异常；