Studio di fase II su tislelizumab in combinazione con cetuximab e irinotecan nel trattamento del mCRC refrattario ricorrente

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni;
2. Il punteggio ECOG PS del gruppo di cooperazione sul cancro degli Stati Uniti orientali era 0 o 1;
3. Il carcinoma colorettale Ras wild-type diagnosticato mediante istologia e/o citologia presenta metastasi o recidive che non possono essere curate chirurgicamente;
4. Avere ricevuto almeno un trattamento antitumorale sistemico di seconda linea per MCRC e fallito, in cui i farmaci chemioterapici possono includere fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan, come XELOX, FOLFOX, FOLFIRI, folfoxiri e xeliri; i farmaci mirati possono essere combinati o meno, come cetuximab e bevacizumab;
5. Almeno una lesione misurabile definita secondo RECIST versione 1.1;
6. I pazienti con fertilità devono essere disposti ad adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio e ≥ 120 giorni dopo l'ultima somministrazione di tirelizumab; le pazienti di sesso femminile hanno risultati negativi al test di gravidanza su siero o urina ≤ 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
7. Comprendere appieno questo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. I seguenti indicatori di laboratorio appartengono ai criteri di esclusione:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 × 109 / L, o conta piastrinica < 100 × 109 / L, o emoglobina < 9 g / dL o 90 g / L o 5,6 mmol/l; La trasfusione di sangue o il supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima dell'iscrizione non sono autorizzati a soddisfare i criteri di iscrizione;
   2. Bilirubina totale sierica > 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN); Pazienti con metastasi epatiche > 2,5 volte ULN;
   3. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte ULN, o ALT e/o ast > 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche;
   4. Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) o clearance della creatinina < 60 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft Gault);
   5. Tempo di protrombina parziale (APTT) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 volte ULN (soggetto al valore normale della sperimentazione clinica e del Centro di ricerca);
   6. Albumina < 30g/L;
   7. Anomalie elettrolitiche clinicamente significative;
2. Qualsiasi precedente test istologico o ematologico del ctDNA ha mostrato la delezione del gene di riparazione del mismatch (dmmr), l'instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e pazienti con mutazione BRAF;
3. Immunoterapia precedente, inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi immunoterapia cellulare;
4. Avere una storia di malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune che può ripresentarsi;

5. I pazienti con qualsiasi malattia che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (la dose di prednisone o farmaco equivalente > 10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro ≤ 14 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio non devono essere esclusi se hanno utilizzato uno qualsiasi dei seguenti schemi di trattamento con steroidi al momento o in passato:

   1. Steroidi sostitutivi del surrene (dose di prednisone o equivalente ≤ 10 mg/die);
   2. Corticosteroidi locali, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori a bassissimo assorbimento sistemico;
   3. Uso profilattico a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi (ad es. per il trattamento dell'allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di malattie non autoimmuni (ad es. ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergeni da contatto);
6. vi è una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta o malattie sistemiche scarsamente controllate (incluse, ma non limitate a, diabete, ipertensione, ecc.).
7. Diarrea clinicamente incontrollabile;
8. le infezioni croniche o attive richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale, inclusa l'infezione da tubercolosi. Devono essere esclusi anche i pazienti con una storia di infezione tubercolare attiva ≥ 1 anno prima dello screening, a meno che non possa essere fornita la prova che è stato completato un trattamento appropriato;
9. Metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee;
10. Versamento pleurico clinicamente significativo, versamento pericardico o ascite devono essere drenati per molte volte entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
11. È presente un secondo tumore maligno primario clinicamente rilevabile al momento dell'arruolamento o ci sono stati altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo completamente trattato o del carcinoma cervicale in situ);
12. nonostante l'uso di cure standard, i pazienti con scarso controllo del diabete o scarso controllo degli elettroliti sono ancora sotto controllo.
13. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana;
14. Devono essere esclusi i pazienti non trattati con epatite cronica B o portatori del virus dell'epatite B cronica (HBV) con HBV DNA superiore a 500 UI/ml e i pazienti con RNA del virus dell'epatite C (HCV) positivo. Sono stati selezionati i portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), i pazienti trattati e stabili con epatite B (HBV DNA <500 UI/ml) e i pazienti con epatite C curata;
15. Qualsiasi operazione chirurgica maggiore ≤ 28 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio;
16. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi;
17. Ipertensione incontrollabile, cioè pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg dopo trattamento con un singolo farmaco;
18. Attualmente esistono malattie gastrointestinali come l'ulcera duodenale, la colite ulcerosa e l'ostruzione intestinale, o altre condizioni che possono causare sanguinamento o perforazione gastrointestinale determinate dai ricercatori; Oppure chi ha una storia di perforazione intestinale e fistola intestinale e non è guarito dopo il trattamento chirurgico;
19. Pazienti con una storia di trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda entro 6 mesi prima dell'arruolamento o con evidenza o storia di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla gravità;
20. Ictus o attacco ischemico transitorio si sono verificati entro 12 mesi prima dell'arruolamento;
21. Ferita cutanea, sito operatorio, sito della ferita, grave ulcera della mucosa o frattura non sono completamente guariti;
22. Infarto miocardico acuto, angina pectoris grave/instabile o innesto di bypass coronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento; O pazienti con insufficienza cardiaca di grado NYHA 2 o superiore;
23. Grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali, irinotecan e suoi eccipienti;
24. Avere ricevuto qualsiasi chemioterapia sistemica entro 28 giorni prima del primo farmaco in studio o ricevuto immunoterapia (come interleuchina, interferone, timosina), terapia ormonale, terapia mirata o qualsiasi terapia di ricerca entro 14 giorni o 5 emivite prima del primo farmaco in studio, qualunque sia più breve;
25. Ricevuto qualsiasi medicinale cinese a base di erbe o medicina cinese proprietaria per il controllo del cancro entro 14 giorni prima del primo farmaco in studio;
26. Pazienti i cui effetti tossici e collaterali (dovuti a precedenti trattamenti antitumorali) non sono tornati ai livelli basali o stabili, a meno che non si ritenga che tali eventi avversi possano comportare rischi per la sicurezza (come perdita di capelli, neuropatia e anomalie di laboratorio specifiche);
27. Avere ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane (incluse) prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; I vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente inattivati, quindi possono essere utilizzati; Il vaccino intranasale appartiene al vaccino vivo, quindi non ne è consentito l'uso;
28. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto presenti anomalie cliniche o di laboratorio o problemi di compliance e non sia idoneo a partecipare a questo studio clinico;
29. Gravi anomalie psicologiche o mentali;