Minnelida y osimertinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR avanzado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo a dos biopsias de investigación

  • Si el tumor no se puede biopsiar o no se puede biopsiar de manera segura, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Edad: >= 18 años
• Rendimiento de Karnofsky >= 70%
• Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado confirmado histológicamente. Los pacientes con NSCLC localmente avanzado no deben ser candidatos para resección quirúrgica, radiación o quimiorradioterapia con intención curativa.
• El tumor alberga 1 de las 2 mutaciones comunes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que se sabe que están asociadas con la sensibilidad a los inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) (Ex19del o L858R), ya sea solos o en combinación con otros factores de crecimiento epidérmico. mutaciones del receptor (EGFR), que pueden incluir T790M
• Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Progresión del tumor después de recibir osimertinib estándar/aprobado
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a =< grado 1 a la terapia anticancerígena anterior. Se permite la neuropatía de grado 2

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días posteriores a la evaluación ANC

• Plaquetas >= 100 000/mm^3 (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas.
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Bilirrubina total =< 1.5 X ULN (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert). Bilirrubina total < 3 x ULN en presencia de enfermedad de Gilbert documentada (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (si hay metástasis hepáticas, entonces = < 5 x ULN permitido) (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN si hay metástasis hepáticas, entonces = < 5 x ULN se permite) (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Fosfatasa alcalina = < 2,5 x ULN si hay metástasis hepáticas, entonces = < 5 x ULN se permite) (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Creatinina sérica dentro de los límites normales, O aclaramiento de creatinina de >= 60 ml/min por análisis de orina de 24 horas para pacientes con niveles de creatinina por encima del ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl, por Cockcroft-Gault) se utiliza para todos los pacientes para permitir la evaluación del efecto de CrCl en las exposiciones a minnelide/triptolide

• Si no recibe anticoagulantes: Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Albúmina >= 3.0 /dL (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Análisis de orina: sin anomalías clínicamente significativas (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• QT corregido (QTc) =< 470 ms (utilizando la fórmula de Bazett)

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo.

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo efectivo o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio durante al menos 6 semanas después de la última dosis de la terapia del protocolo. La anticoncepción debe continuarse después de la interrupción de los fármacos del estudio durante al menos cinco semividas de ambos fármacos del estudio.

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

  • Las pacientes en edad fértil deben:

    • Aceptar practicar 1 método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz y un método (de barrera) eficaz adicional al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (Abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
    • Aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio. Acuerde no amamantar durante la duración del tratamiento hasta los 6 meses posteriores al tratamiento.

  • Los pacientes varones en edad fértil deben:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (Abstinencia periódica [p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
    • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben poder tragar y retener los medicamentos orales.
• Anteriormente tolerante a osimertinib a 80 mg una vez al día

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 21 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C). Las excepciones a esta exclusión son la radiación cerebral y el osimertinib.
• Terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo
• Pacientes que reciben agentes antiarrítmicos de clase 1A o clase III dentro de los 14 días anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo
• A base de hierbas y alternativas (p. cúrcuma, cannabidiol, ginseng) medicamentos dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Claritromicina, loperamida, ondansetrón dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• diarrea activa
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH) o hepatitis B o hepatitis C
• Neoplasia maligna anterior que no sea carcinoma in situ del cuello uterino o cáncer de piel no melanoma, a menos que esa neoplasia maligna previa haya sido diagnosticada y tratada definitivamente 5 años o más antes del ingreso al estudio sin evidencia posterior de recurrencia. Los pacientes con antecedentes de cáncer de próstata localizado de grado bajo (puntuación de Gleason = < 6 = Grupo 1 de Gleason) serán elegibles incluso si se les diagnosticó menos de 5 años antes del ingreso al estudio.
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier condición de malabsorción
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Clase III o IV de la New York Heart Association, enfermedad cardíaca, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia inestable o evidencia de isquemia en el electrocardiograma (ECG)
• Evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en individuos que hayan recibido tratamiento previo para metástasis en el SNC, estén asintomáticos y no hayan requerido medicamentos esteroides durante 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hayan completado radiación 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas, no controladas, que requieren tratamiento sistémico
• Diagnóstico del síndrome de QT largo congénito
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)