Minnelide e Osimertinib para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas com Mutação EGFR Avançado

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Acordo para duas biópsias de pesquisa

  • Se o tumor não puder ser biopsiado ou não for biopsiado com segurança, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Idade: >= 18 anos
• Desempenho de Karnofsky >= 70%
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado histologicamente confirmado. Pacientes com NSCLC localmente avançado não devem ser candidatos a ressecção cirúrgica, radiação ou quimiorradiação com intenção curativa
• O tumor abriga 1 das 2 mutações comuns do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) conhecidas por estarem associadas à sensibilidade dos inibidores da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) (Ex19del ou L858R), isoladamente ou em combinação com outro fator de crescimento epidérmico mutações do receptor (EGFR), que podem incluir T790M
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Progressão tumoral após receber osimertinibe padrão/aprovado
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para =< grau 1 para terapia anti-câncer anterior. Neuropatia de grau 2 é permitida

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1.500/mm^3 (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias da avaliação de ANC

• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 14 dias após a avaliação de plaquetas
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN (a menos que tenha a doença de Gilbert). Bilirrubina total < 3 x LSN na presença de doença de Gilbert documentada (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) (se houver metástases hepáticas, então =< 5 x LSN é permitido) (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN se houver metástases hepáticas, então =< 5 x LSN é permitido) (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN se houver metástases hepáticas, então =< 5 x LSN é permitido) (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Creatinina sérica dentro dos limites normais, OU depuração de creatinina >= 60 mL/min por teste de urina de 24 horas para pacientes com níveis de creatinina acima do LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • A depuração da creatinina (CrCl, por Cockcroft-Gault) é utilizada para todos os pacientes para permitir a avaliação do efeito do CrCl nas exposições de minnelida/triptolide

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Se não estiver recebendo anticoagulantes: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Albumina >= 3,0 /dL (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Análise de urina - sem anormalidades clinicamente significativas (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• QT corrigido (QTc) =< 470 ms (usando a fórmula de Bazett)

  • Observação: A ser realizado até 28 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo (dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 6 semanas após a última dose da terapia de protocolo. A contracepção deve ser continuada após a descontinuação dos medicamentos do estudo por pelo menos cinco meias-vidas de ambos os medicamentos do estudo

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres)

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem:

    • Concordar em praticar 1 método contraceptivo não hormonal altamente eficaz e um método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [p. métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação], coito interrompido, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
    • Concordar em não doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo. Concorde em não amamentar durante o tratamento até 6 meses após o tratamento.

  • Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [p. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos de pós-ovulação para a parceira] e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
    • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais
• Anteriormente tolerante a osimertinibe a 80 mg QD

Critério de exclusão:

• Tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental dentro de 21 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C). Exceções a esta exclusão são radiação cerebral e osimertinibe
• Terapia biológica, imunoterapia dentro de 21 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Indutores/inibidores fortes do CYP3A4 dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Pacientes recebendo agentes antiarrítmicos classe 1A ou classe III dentro de 14 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo
• Ervas e alternativas (ex. açafrão, canabidiol, ginseng) dentro de 7 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo
• Claritromicina, loperamida, ondansetron dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Diarréia ativa
• Doença não controlada clinicamente significativa
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV) ou hepatite B ou hepatite C
• Malignidade anterior diferente de carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de pele não melanoma, a menos que essa malignidade anterior tenha sido diagnosticada e tratada definitivamente 5 anos ou mais antes da entrada no estudo sem evidência subsequente de recorrência. Pacientes com histórico de câncer de próstata localizado de baixo grau (escore de Gleason = < 6 = Grupo de Gleason 1) serão elegíveis mesmo se diagnosticados menos de 5 anos antes da entrada no estudo
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer condição de má absorção
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico.
• Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG)
• Evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que têm metástases do SNC previamente tratadas, são assintomáticos e não tiveram necessidade de medicação esteróide por 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo e completaram radiação 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, que requerem terapia sistêmica
• Diagnóstico da síndrome do QT longo congênito
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)