Minnelide en Osimertinib voor de behandeling van geavanceerde EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling

• Akkoord met twee onderzoeksbiopten

  • Als de tumor niet kan worden gebiopteerd of als er geen veilige biopsie is uitgevoerd, kunnen uitzonderingen worden toegestaan ​​met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI).
• Leeftijd: >= 18 jaar
• Karnofsky-prestaties >= 70%
• Histologisch bevestigde gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Patiënten met lokaal gevorderde NSCLC mogen geen kandidaten zijn voor chirurgische resectie, bestraling of chemoradiatie met curatieve bedoelingen
• De tumor herbergt 1 van de 2 gemeenschappelijke epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met epidermale groeifactorreceptortyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI)-gevoeligheid (Ex19del of L858R), alleen of in combinatie met andere epidermale groeifactoren receptor (EGFR) mutaties, waaronder T790M
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Tumorprogressie na ontvangst van standaard/goedgekeurd osimertinib
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot =< graad 1 bij eerdere antikankertherapie. Graad 2 neuropathie is toegestaan

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3 (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • OPMERKING: groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC-beoordeling

• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • OPMERKING: Bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na de bloedplaatjesbeoordeling
• Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (tenzij de ziekte van Gilbert heeft). Totaal bilirubine < 3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerde ziekte van Gilbert (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is =< 5 x ULN toegestaan) (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is =< 5 x ULN toegestaan) (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn, dan is =< 5 x ULN toegestaan) (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Serumcreatinine binnen normale grenzen, OF creatinineklaring van >= 60 ml/min per 24 uur urinetest voor patiënten met creatininewaarden boven ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Creatinineklaring (CrCl, door Cockcroft-Gault) wordt gebruikt voor alle patiënten om evaluatie van het effect van CrCl op de minnelide/triptolide-blootstellingen mogelijk te maken

• Als u geen anticoagulantia krijgt: International Normalised Ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Bij behandeling met anticoagulantia: PT moet binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen

• Als u geen anticoagulantia krijgt: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Bij behandeling met anticoagulantia: aPTT moet binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen
• Albumine >= 3,0 /dL (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Urineonderzoek - geen klinisch significante afwijkingen (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• QT gecorrigeerd (QTc) =< 470 ms (volgens de formule van Bazett)

  • Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan Dag 1 van de protocoltherapie.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Instemming van vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 6 weken na de laatste dosis protocoltherapie. Anticonceptie moet worden voortgezet na stopzetting van de onderzoeksgeneesmiddelen gedurende ten minste vijf halfwaardetijden van beide onderzoeksgeneesmiddelen

  • Vruchtbaarheid gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstruerend zijn geweest (alleen vrouwen)

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten:

    • Akkoord gaan om tegelijkertijd 1 zeer effectieve methode van niet-hormonale anticonceptie en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
    • Ga ermee akkoord geen eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Spreek af geen borstvoeding te geven gedurende de behandeling tot 6 maanden na de behandeling.

  • Mannelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten:

    • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
    • Stem ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden
• Eerder tolerant voor osimertinib bij 80 mg QD

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met bestralingstherapie, chirurgie, chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C). Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn hersenbestraling en osimertinib
• Biologische therapie, immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Sterke CYP3A4-inductoren/remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Patiënten die anti-aritmica van klasse 1A of klasse III krijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Kruiden en alternatief (bijv. kurkuma, cannabidiol, ginseng) medicijnen binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Claritromycine, loperamide, ondansetron binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel
• Actieve diarree
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Bekende geschiedenis van immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B- of hepatitis C-infectie
• Eerdere maligniteit anders dan carcinoma in situ van de cervix, of niet-melanome huidkanker, tenzij die eerdere maligniteit 5 jaar of langer voorafgaand aan het begin van de studie werd gediagnosticeerd en definitief werd behandeld zonder later bewijs van recidief. Patiënten met een voorgeschiedenis van laaggradige (Gleason-score =< 6 = Gleason Groep 1) gelokaliseerde prostaatkanker komen in aanmerking, zelfs als de diagnose minder dan 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is gesteld
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding
• Elke aandoening van malabsorptie
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures.
• New York Heart Association Klasse III of IV, hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmie of bewijs van ischemie op elektrocardiogram (ECG)
• Klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en geen behoefte hebben gehad aan steroïde medicatie gedurende 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en hebben voltooid bestraling 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen
• Diagnose van aangeboren lang QT-syndroom
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)