Minnelide e Osimertinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR avanzato

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per due biopsie di ricerca

  • Se il tumore non è biopsiabile o non è biopsiabile in modo sicuro, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Età: >= 18 anni
• Rendimento Karnofsky >= 70%
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato confermato istologicamente. I pazienti con NSCLC localmente avanzato non devono essere candidati a resezione chirurgica, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo
• Il tumore ospita 1 delle 2 mutazioni comuni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) note per essere associate alla sensibilità agli inibitori della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TKI) (Ex19del o L858R), da sole o in combinazione con altri fattori di crescita epidermico mutazioni del recettore (EGFR), che possono includere T790M
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Progressione del tumore dopo aver ricevuto osimertinib standard/approvato
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a =< grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale. La neuropatia di grado 2 è consentita

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3 (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC

• Piastrine >= 100.000/mm^3 (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare)
• Bilirubina totale = < 1,5 X ULN (a meno che non abbia la malattia di Gilbert). Bilirubina totale < 3 x ULN in presenza di malattia di Gilbert documentata (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (se sono presenti metastasi epatiche, allora =< 5 x ULN è consentito) (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche, allora =< 5 x ULN è consentito) (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche, allora =< 5 x ULN è consentito) (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Creatinina sierica entro limiti normali, OPPURE clearance della creatinina >= 60 mL/min per test delle urine delle 24 ore per i pazienti con livelli di creatinina superiori all'ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • La clearance della creatinina (CrCl, di Cockcroft-Gault) viene utilizzata per tutti i pazienti per consentire la valutazione dell'effetto di CrCl sull'esposizione a minnelide/triptolide

• Se non si ricevono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Albumina >= 3,0 /dL (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Analisi delle urine - nessuna anomalia clinicamente significativa (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• QT corretto (QTc) =< 470 ms (usando la formula di Bazett)

  • Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo.

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativo (entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile per utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 6 settimane dopo l'ultima dose della terapia protocollare. La contraccezione deve essere continuata dopo l'interruzione dei farmaci in studio per almeno cinque emivite di entrambi i farmaci in studio

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono:

    • Accettare di praticare contemporaneamente 1 metodo altamente efficace di contraccezione non ormonale e un ulteriore metodo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (Astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], astinenza, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
    • Accetta di non donare ovuli durante il corso di questo studio o 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Accetta di non allattare al seno per la durata del trattamento fino a 6 mesi dopo il trattamento.

  • I pazienti di sesso maschile in età fertile devono:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
    • Accetta di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (Astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodo postovulatorio per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
    • Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali
• Precedentemente tollerante con osimertinib a 80 mg QD

Criteri di esclusione:

• Trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o terapia sperimentale entro 21 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C). Le eccezioni a questa esclusione sono le radiazioni cerebrali e osimertinib
• Terapia biologica, immunoterapia entro 21 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Forti induttori/inibitori del CYP3A4 entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Pazienti che ricevono agenti antiaritmici di classe 1A o di classe III entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Erbe e alternative (es. curcuma, cannabidiolo, ginseng) farmaci entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Claritromicina, loperamide, ondansetron entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
• Diarrea attiva
• Malattia incontrollata clinicamente significativa
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o infezione da epatite B o epatite C
• - Precedente tumore maligno diverso dal carcinoma in situ della cervice o cancro della pelle non melanoma, a meno che tale tumore maligno precedente non sia stato diagnosticato e trattato definitivamente 5 o più anni prima dell'ingresso nello studio senza alcuna successiva evidenza di recidiva. I pazienti con una storia di carcinoma prostatico localizzato di basso grado (punteggio di Gleason = < 6 = Gleason Group 1) saranno eleggibili anche se diagnosticati meno di 5 anni prima dell'ingresso nello studio
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico.
• Classe III o IV della New York Heart Association, malattia cardiaca, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o evidenza di ischemia all'elettrocardiogramma (ECG)
• Evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di farmaci steroidei per 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio e hanno completato radiazioni 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate, che richiedono una terapia sistemica
• Diagnosi di sindrome del QT lungo congenita
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)