Миннелид и осимертиниб для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого с мутацией EGFR

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Согласие на две исследовательские биопсии

  • Если опухоль не поддается биопсии или биопсия небезопасна, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя (PI) исследования.
• Возраст: >= 18 лет
• Эффективность Карновского >= 70%
• Гистологически подтвержденный распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Пациенты с местнораспространенным НМРЛ не должны быть кандидатами на хирургическую резекцию, лучевую или химиолучевую терапию с лечебной целью.
• Опухоль содержит 1 из 2 распространенных мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), которые, как известно, связаны с чувствительностью рецептора эпидермального фактора роста к ингибиторам тирозинкиназы (EGFR-TKI) (Ex19del или L858R), отдельно или в комбинации с другим эпидермальным фактором роста. мутации рецептора (EGFR), которые могут включать T790M
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Прогрессирование опухоли после получения стандартного/утвержденного осимертиниба
• Полностью восстановился после острого токсического воздействия (кроме алопеции) до =< 1 степени до предшествующей противоопухолевой терапии. Допускается невропатия 2 степени

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 14 дней после оценки ANC.

• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней после оценки тромбоцитов.
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (если нет болезни Жильбера). Общий билирубин < 3 x ULN при наличии подтвержденной болезни Жильбера (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (при наличии метастазов в печени допускается =< 5 х ВГН) (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) =< 2,5 х ВГН, при наличии метастазов в печени допускается =< 5 х ВГН) (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Щелочная фосфатаза =< 2,5 х ВГН, при наличии метастазов в печени допускается =< 5 х ВГН) (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• Креатинин сыворотки в пределах нормы, ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин за 24-часовой анализ мочи для пациентов с уровнем креатинина выше ВГН (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Клиренс креатинина (CrCl, по Кокрофту-Голту) используется для всех пациентов, чтобы можно было оценить влияние CrCl на экспозицию миннелида/триптолида.

• Если не получают антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Если на антикоагулянтной терапии: PT должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

• Если не получают антикоагулянты: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до 1-го дня терапии по протоколу)

  • При лечении антикоагулянтами: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Альбумин >= 3,0/дл (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Анализ мочи - клинически значимых отклонений нет (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• QT с поправкой (QTc) = < 470 мс (по формуле Базетта)

  • Примечание: должно быть выполнено в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии.

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение как минимум 6 недель после последней дозы протокольной терапии. Контрацепция должна быть продолжена после прекращения приема исследуемых препаратов в течение как минимум пяти периодов полувыведения обоих исследуемых препаратов.

  • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

  • Пациентки детородного возраста должны:

    • Согласен применять 1 высокоэффективный метод негормональной контрацепции и один дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [напр. календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
    • Согласитесь не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Согласитесь не кормить грудью в течение всего периода лечения в течение 6 месяцев после лечения.

  • Пациенты мужского пола детородного возраста должны:

    • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [напр. календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
    • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Ранее толерантный к осимертинибу в дозе 80 мг QD

Критерий исключения:

• Лечение лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапией или экспериментальной терапией в течение 21 дня до 1-го дня протокольной терапии (6 недель для нитромочевины или митомицина С). Исключениями из этого исключения являются облучение головного мозга и осимертиниб.
• Биологическая терапия, иммунотерапия в течение 21 дня до 1-го дня протокольной терапии
• Сильные индукторы/ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии
• Пациенты, получающие антиаритмические препараты класса 1А или класса III в течение 14 дней до 1-го дня терапии по протоколу
• Травяные и альтернативные (например. куркума, каннабидиол, женьшень) в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии
• Кларитромицин, лоперамид, ондансетрон в течение 7 дней до 1-го дня терапии по протоколу
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
• Активная диарея
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Известный анамнез вируса иммунодефицита (ВИЧ) или инфекции гепатита В или гепатита С
• Предшествующее злокачественное новообразование, отличное от карциномы in situ шейки матки, или немеланомного рака кожи, за исключением случаев, когда это предшествовавшее злокачественное новообразование было диагностировано и окончательно вылечено за 5 или более лет до включения в исследование без последующих признаков рецидива. Пациенты с локализованным раком предстательной железы низкой степени (оценка по шкале Глисона = < 6 = группа Глисона 1) в анамнезе будут иметь право на участие, даже если диагностирован менее чем за 5 лет до включения в исследование.
• Только женщины: беременные или кормящие грудью
• Любое состояние мальабсорбции
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, заболевание сердца, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или признаки ишемии на электрокардиограмме (ЭКГ)
• Клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, являются бессимптомными и не нуждались в стероидных препаратах в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата и завершили лечение. облучение за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата
• Активные, неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, требующие системной терапии
• Диагностика врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)