Minnelide 和 Osimertinib 用于治疗晚期 EGFR 突变的非小细胞肺癌

纳入标准：

• 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书

  • 在适当的时候，将根据机构指南获得同意

• 同意两项研究活检

  • 如果肿瘤不可活检或活检不安全，则可在研究主要研究者 (PI) 批准的情况下给予例外
• 年龄：>= 18 岁
• 卡氏性能 >= 70%
• 经组织学证实的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。 局部晚期 NSCLC 患者不得成为以治愈为目的的手术切除、放疗或化放疗的候选人
• 肿瘤携带 2 种常见表皮生长因子受体 (EGFR) 突变中的一种，已知这些突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 敏感性（Ex19del 或 L858R）相关，单独或与其他表皮生长因子联合使用受体 (EGFR) 突变，其中可能包括 T790M
• 符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量疾病
• 接受标准/批准的奥希替尼后肿瘤进展
• 从急性毒性作用（脱发除外）完全恢复到 =< 1 级到先前的抗癌治疗。 允许 2 级神经病变

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mm^3（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 注意：在 ANC 评估后的 14 天内不允许使用生长因子

• 血小板 >= 100,000/mm^3（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 注意：血小板评估后 14 天内不允许输注血小板
• 血红蛋白 >= 9 g/dL（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 X ULN（除非患有吉尔伯特病）。 总胆红素 < 3 x ULN 存在记录的吉尔伯特病（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)（如果存在肝转移，则允许 =< 5 x ULN）（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 如果存在肝转移，则允许 =< 5 x ULN）（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN 如果存在肝转移，则 =< 5 x ULN 是允许的）（方案治疗第 1 天前 14 天内）

• 对于肌酐水平高于 ULN 的患者（方案治疗第 1 天前 14 天内），血清肌酐在正常范围内，或肌酐清除率 >= 60 mL/min 每 24 小时尿检

  • 肌酐清除率（CrCl，由 Cockcroft-Gault 提供）用于所有患者，以评估 CrCl 对 minnelide/雷公藤内酯暴露的影响

• 如果未接受抗凝剂：国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 如果接受抗凝治疗：PT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内

• 如果未接受抗凝剂：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 如果接受抗凝治疗：aPTT 必须在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 白蛋白 >= 3.0 /dL（方案治疗第 1 天前 14 天内）
• 尿液分析 - 无临床显着异常（方案治疗第 1 天前 14 天内）

• QT 校正 (QTc) =< 470 毫秒（使用 Bazett 公式）

  • 注意：在方案治疗第 1 天之前的 28 天内进行。

• 育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性（方案治疗第 1 天前 14 天内）

  • 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验

• 有生育能力的女性和男性同意在最后一次方案治疗后至少 6 周内在研究过程中使用有效的节育方法或避免异性恋活动。 停用研究药物后，必须在两种研究药物的至少五个半衰期内继续避孕

  • 生育潜力定义为未进行手术绝育（男性和女性）或未月经超过 1 年（仅限女性）

  • 有生育能力的女性患者必须：

    • 同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 180 天，同时实施 1 种高效的非激素避孕方法和一种额外的有效（屏障）方法，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法]、戒断、仅使用杀精子剂和哺乳期闭经是不可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
    • 同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 180 天不捐献卵子 (ova)。 同意在治疗期间至治疗后 6 个月内不进行母乳喂养。

  • 有生育能力的男性患者必须：

    • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 180 天内采取有效的屏障避孕措施，或
    • 同意实行真正的禁欲，前提是这符合受试者的首选和通常的生活方式。 （定期禁欲[例如 日历、排卵期、症状体温、女性伴侣的排卵后避孕法]和停药都不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
    • 同意在本研究过程中或在接受最后一剂研究药物后 180 天内不捐献精子。
• 患者必须能够吞咽并保留口服药物
• 以前耐受 80 mg QD 的奥希替尼

排除标准：

• 在方案治疗第 1 天（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）前 21 天内接受放射疗法、手术、化学疗法或研究性疗法的治疗。 此排除的例外是脑辐射和奥希替尼
• 方案治疗第 1 天前 21 天内的生物治疗、免疫治疗
• 方案治疗第 1 天前 14 天内使用强 CYP3A4 诱导剂/抑制剂
• 在方案治疗第 1 天前 14 天内接受 1A 类或 III 类抗心律失常药物的患者
• 草药和替代品（例如 方案治疗第 1 天前 7 天内服用姜黄、大麻二酚、人参）药物
• 方案治疗第 1 天前 7 天内使用克拉霉素、洛哌丁胺、昂丹司琼
• 归因于与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 活动性腹泻
• 有临床意义的不受控制的疾病
• 已知的免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎或丙型肝炎感染史
• 除宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌以外的既往恶性肿瘤，除非在进入研究前 5 年或更长时间诊断并明确治疗了既往恶性肿瘤且无后续复发证据。 具有低级别（格里森评分 =< 6 = 格里森第 1 组）局限性前列腺癌病史的患者即使在进入研究前不到 5 年被诊断出也符合资格
• 仅限女性：孕妇或哺乳期
• 任何吸收不良情况
• 任何其他根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的情况。
• 纽约心脏协会 III 级或 IV 级、心脏病、过去 6 个月内的心肌梗死、不稳定的心律失常或心电图 (ECG) 缺血的证据
• 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜转移的临床证据，除了先前治疗过 CNS 转移的个体外，无症状，并且在研究药物首次给药前 1 周内不需要类固醇药物治疗并且已经完成研究药物首次给药前 2 周接受放射治疗
• 活动性、不受控制的细菌、病毒或真菌感染，需要全身治疗
• 先天性长QT综合征的诊断
• 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规性问题）的潜在参与者