Minnelid a Osimertinib pro léčbu pokročilého mutovaného nemalobuněčného karcinomu plic EGFR

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic

• Souhlas se dvěma výzkumnými biopsiemi

  • Pokud je nádor nebiopsiabilní nebo není bezpečně biopsiován, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: >= 18 let
• Karnofsky výkon >= 70 %
• Histologicky potvrzený pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Pacienti s lokálně pokročilým NSCLC nesmí být kandidáty na chirurgickou resekci, ozařování nebo chemoradiaci s kurativním záměrem
• Nádor obsahuje 1 ze 2 běžných mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí na inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI) (Ex19del nebo L858R), buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným epidermálním růstovým faktorem mutace receptoru (EGFR), které mohou zahrnovat T790M
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Progrese nádoru po podání standardního/schváleného osimertinibu
• Zcela se zotavil z akutních toxických účinků (kromě alopecie) na =< stupeň 1 po předchozí protinádorové léčbě. Neuropatie 2. stupně je povolena

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm^3 (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od posouzení ANC

• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 14 dnů od stanovení krevních destiček
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Celkový bilirubin = < 1,5 X ULN (pokud nemá Gilbertovu chorobu). Celkový bilirubin < 3 x ULN v přítomnosti prokázané Gilbertovy choroby (do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) (jsou-li přítomny metastázy v játrech, pak je povoleno =< 5 x ULN) (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech, pak je povoleno =< 5 x ULN) (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy, pak je povoleno =< 5 x ULN) (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Sérový kreatinin v normálních mezích, NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min za 24hodinový test moči u pacientů s hladinami kreatininu nad ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Clearance kreatininu (CrCl, Cockcroft-Gault) se používá u všech pacientů, aby bylo možné vyhodnotit účinek CrCl na expozice minnelidu/triptolu

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Při antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Při antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Albumin >= 3,0 /dl (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Analýza moči – žádné klinicky významné abnormality (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• QT opraveno (QTc) =< 470 ms (pomocí Bazettova vzorce)

  • Poznámka: Provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru (do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu nejméně 6 týdnů po poslední dávce protokolární terapie. Antikoncepce musí pokračovat po vysazení studovaných léčiv po dobu alespoň pěti poločasů obou studovaných léčiv

  • Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nejsou chirurgicky sterilizováni (muži a ženy) nebo nemají menstruaci déle než 1 rok (pouze ženy)

  • Pacientky ve fertilním věku musí:

    • souhlasit s praktikováním 1 vysoce účinné metody nehormonální antikoncepce a jedné další účinné (bariérové) metody současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendář, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 180 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku. Souhlaste s tím, že nebudete kojit po dobu léčby až 6 měsíců po léčbě.

  • Muži ve fertilním věku musí:

    • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku.
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky
• Dříve tolerantní k osimertinibu v dávce 80 mg QD

Kritéria vyloučení:

• Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo experimentální terapií během 21 dnů před 1. dnem protokolární terapie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C). Výjimkou z tohoto vyloučení je ozáření mozku a osimertinib
• Biologická léčba, imunoterapie během 21 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Silné induktory/inhibitory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Pacienti užívající antiarytmika třídy 1A nebo třídy III během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Bylinné a alternativní (např. kurkuma, kanabidiol, ženšen) léky během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Klarithromycin, loperamid, ondansetron během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Aktivní průjem
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Známá anamnéza infekce virem imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo hepatitidou C
• Předchozí malignita jiná než karcinom in situ děložního čípku nebo nemelanomová rakovina kůže, pokud tato předchozí malignita nebyla diagnostikována a definitivně léčena 5 nebo více let před vstupem do studie bez následných důkazů recidivy. Pacienti s anamnézou lokalizovaného karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleasonovo skóre =< 6 = Gleasonova skupina 1) budou způsobilí, i když budou diagnostikováni méně než 5 let před vstupem do studie
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
• New York Heart Association třída III nebo IV, srdeční onemocnění, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo známky ischemie na elektrokardiogramu (EKG)
• Klinické známky metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a neměli potřebu steroidní medikace 1 týden před první dávkou studovaného léku a dokončili záření 2 týdny před první dávkou studovaného léku
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu
• Diagnóza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)