Un estudio de gentuximab en combinación con almonertinib en CPNM metastásico con mutación positiva de EGFR

Criterios de inclusión:

1. El sujeto puede comprender el proceso y los métodos del estudio, completar el estudio de acuerdo con el protocolo y está dispuesto a firmar un consentimiento informado por escrito.
2. Diagnóstico confirmado citológica o histológicamente de NSCLC en estadio IV según lo define el American Joint Committee on Cancer Staging Criteria for Lung Cancer (AJCC 8.ª edición).

3. Cohorte de aumento de dosis de fase Ib: las pruebas genéticas anteriores confirmaron mutaciones sensibles a EGFR y recibieron una o dos generaciones de tratamiento con TKI de EGFR. Después de la resistencia a los medicamentos, se confirmó que era positivo para la mutación EGFR T790M mediante biopsia o prueba de ADN libre.

   •Cohorte de expansión de Fase Ib: Elegible para tratamiento de primera línea con erlotinib basado en evidencia documentada de tumor que alberga una mutación activadora de EGFR [deleción del exón 19 o mutación de sustitución del exón 21 (L858R)].

4. Al menos una lesión medible.
5. Puntuación del estado funcional (PS) de ECOG, nivel 0-1.

6. Función hematológica adecuada, definida por: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; concentración de hemoglobina ≥90g/L; y recuento de plaquetas ≥80×109/L.

   • Función hepática adecuada, definida por: ALT ≤ 2,5 × ULN, AST ≤ 2,5 × ULN, TBIL ≤ 1,5 × ULN (pacientes con metástasis hepáticas o pacientes con síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) ALT ≤ 5 × ULN, AST ≤ 5 × ULN, TBIL ≤ 3 × LSN).
   • Función renal adecuada, definida por: nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.
   • La cuantificación de proteína en orina de 24 horas es <1 g (se debe realizar una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas cuando se encuentra proteína en orina ≥2+ durante la visita de selección).
7. Una esperanza de vida de ≥12 semanas.
8. Edad entre 18 y 75 años
9. Los sujetos (masculinos y femeninos) que tengan fertilidad deben aceptar usar métodos anticonceptivos confiables durante el ensayo y en los 3 meses posteriores a la última administración. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

1. Historial de otras neoplasias malignas, excluyendo cáncer de piel no melanoma completamente tratado, cáncer in situ.
2. Metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, estables durante al menos 4 semanas y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
3. Sujeto con VHC-Ab, Anti-VIH o TP-Ab positivo, o HBS-Ag positivo con copias de ADN del VHB > LSN.
4. Enfermedad pulmonar intersticial
5. Evidencia de coagulopatía importante u otra tendencia hemorrágica evidente, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
6. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares importantes: infarto de miocardio o injerto de derivación de la arteria coronaria en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio insuficiencia cardíaca congestiva no controlada angina inestable en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo (mantenida) taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo grado y bloqueo cardíaco de tercer grado）
7. Diabetes no controlada
8. Hipertensión no controlada (presiones arteriales: sistólica≥140 mmHg y/o diastólica ≥90 mmHg)
9. Derrame del tercer espacio no controlado (el derrame pleural y el derrame pericárdico deben drenarse o aumentar rápidamente después del drenaje en tres días) .
10. Evidencia de tuberculosis activa
11. Tratamiento previo con EGFR-TKI de tercera generación
12. Administrado previamente con fármacos antiangiogénicos.
13. Ha recibido terapia antitumoral sistemática como quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia endocrina, etc. dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco en investigación.
14. Ha recibido algún producto biológico dirigido al sistema inmunitario, como antagonista del factor de necrosis tumoral, anakinra, rituximab, abatacept y tocilizumab, etc. dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación.
15. Ha recibido medicina china con indicaciones contra el cáncer o medicamentos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto el uso de tratamiento para derrame leural) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del medicamento en investigación.
16. Ha recibido la vacuna viva atenuada 12 semanas antes de la primera dosis del fármaco en investigación o recibiría la vacuna viva atenuada durante el estudio (excepto las vacunas COVID-19).
17. Ha recibido cualquier otro fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco en investigación
18. Ha participado en un estudio clínico de un agente experimental no aprobado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco.

19. Se ha sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección (sin incluir la biopsia con aguja, la cirugía torácica asistida por video, la mediastinoscopia) o se someterá a una cirugía planificada durante el estudio.

    • Tiene una herida que no cicatriza, una úlcera grave o una fractura ósea no recuperada.

20. Tiene una reacción alérgica grave conocida a los EGFR-TKI o a los medicamentos antiangiogénicos.
21. Tener cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos V5.0 (CTCAE V5.0) grado 1 antes de la primera dosis del fármaco en investigación, con la excepción de la alopecia.
22. Radioterapia torácica dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco en investigación o las reacciones adversas causadas por la radioterapia no se han recuperado a ≤ nivel 1 de CTCAE (excepto para la alopecia).
23. Sujetos femeninos que están embarazadas (confirmado por prueba de embarazo en orina o suero) o lactantes.