Micofenolato de mofetilo en combinación con el tratamiento estándar para el tratamiento del glioblastoma
Un estudio de fase 1/1b de aumento de dosis adaptable de micofenolato de mofetilo (MMF) en combinación con el tratamiento estándar para pacientes con glioblastoma
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVO PRIMARIO:
I. Evaluar la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) para micofenolato mofetilo (MMF) en combinación con radioterapia, así como en combinación con temozolomida (TMZ).
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar el perfil de seguridad de micofenolato mofetilo (MMF) en combinación con temozolomida (TMZ).
II. Para estimar la supervivencia libre de progresión (PFS) según los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO).
tercero Para estimar la supervivencia global (SG). IV. Para estimar la tasa de respuesta general (ORR) según los criterios RANO. V. Evaluar la calidad de vida por Functional Assessment of Cancer Therapy Scale-Brain (FACT-Br) para pacientes tratados con micofenolato mofetilo y/o temozolomida.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Investigar la relación entre la firma molecular del glioblastoma multiforme (GBM) individual con el resultado clínico, midiendo los niveles de ácido micofenólico sérico en el plasma del paciente después de la administración de MMF.
I a. Realice la caracterización molecular de todos los tejidos GBM mediante análisis de secuenciación de ácido ribonucleico (RNAseq).
Ib. Realizar metabolómica a granel para tejido GBM. ic. Mida la concentración plasmática y sérica de ácido micofenólico, el principal metabolito activo del MMF, durante y después de la terapia combinada.
Identificación. Mida el ensayo de actividad IMPDH en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes, así como en el tejido GBM.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de MMF (Parte 1), seguido de un estudio de expansión de dosis (Parte 2).
PARTE 1: Los pacientes se asignan a 1 de 3 grupos.
GRUPO 1: Los pacientes que ya se han sometido a una cirugía o biopsia seguida de quimiorradiación reciben TMZ por vía oral (PO) una vez al día (QD) en los días 1 a 5 de cada ciclo y MMF PO dos veces al día (BID). El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
GRUPO 2: Los pacientes con glioblastoma no metilado que ya se han sometido a cirugía o biopsia reciben TMZ PO QD en los días 1-5 de cada ciclo y MMF PO BID. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Comenzando al mismo tiempo que la administración de TMZ y MMF, los pacientes también reciben radioterapia diariamente, 5 días a la semana, durante 6 semanas.
GRUPO S: Los pacientes que planean someterse a cirugía reciben MMF PO BID y TMZ PO QD durante 5 días antes de la cirugía en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
PARTE 2: Los pacientes se asignan al Grupo 3.
GRUPO 3: Los pacientes que ya se han sometido a cirugía o biopsia reciben TMZ PO QD los días 1-5 de cada ciclo y MMF PO BID. El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Comenzando al mismo tiempo que la administración de TMZ y MMF, los pacientes también reciben radioterapia diariamente, 5 días a la semana, durante 6 semanas.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días y luego cada 3 meses hasta por 18 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Lake Forest, Illinois, Estados Unidos, 60045
- Northwestern Lake Forest Hospital
-
Warrenville, Illinois, Estados Unidos, 60555
- Northwestern Medicine Warrenville
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- GRUPOS 1-3: Glioblastoma (GBM) histológicamente confirmado, IDH de tipo salvaje (por inmunohistoquímica [IHC] R132H negativo [neg] o secuenciación). Los astrocitomas con características moleculares de GBM son elegibles.
GRUPOS 1-3: Glioblastoma recién diagnosticado y:
- Grupo 1: Recibió resección quirúrgica o biopsia seguida de quimiorradioterapia;
- Grupo 2: recibió resección quirúrgica o biopsia solamente y tiene glioblastoma no metilado documentado (puede haberse realizado en un centro externo);
- Grupo 3: resección quirúrgica o biopsia recibida solamente
- GRUPO S: sospecha reciente de glioblastoma o glioblastoma recurrente, y programado para someterse a una resección quirúrgica o biopsia estándar de atención.
Dosis estable o decreciente de corticosteroides equivalente a =< 8 mg de dexametasona al día, durante >= 7 días antes del registro.
- Nota: No hay restricciones en el uso de esteroides en el estudio
- Los pacientes deben tener una edad >= 18 años.
- Los pacientes deben mostrar un estado funcional de Karnofsky >= 70.
- Leucocitos (glóbulos blancos [WBC]) >= 3000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio)
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio)
- Hemoglobina (Hgb) >= 8 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio) (la transfusión se puede usar para la elegibilidad si >= 7 días)
- Plaquetas (PLT) >= 100 000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio) (se puede usar transfusión o factor de crecimiento para la elegibilidad si >= 7 días).
- Bilirrubina total = < 2 veces el límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio)
- Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio)
- Creatinina =< 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio)
- Relación internacional normalizada (INR) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio)
- Tiempo de protrombina (PT)/Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio)
Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la terapia. Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de la administración.
NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:
- No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
- Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
- FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio.
El paciente o su representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes del registro en el estudio. El paciente o su representante legalmente autorizado (LAR) debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El paciente o su LAR deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
- NOTA: no se pueden realizar procedimientos de detección específicos del estudio hasta que se haya obtenido el consentimiento por escrito.
Criterio de exclusión:
Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
- Excepción: se permite la vacuna y el tratamiento de COVID-19
Paciente que tiene una neoplasia maligna previa o concurrente que puede interferir con el tratamiento o la seguridad del estudio.
- NOTA: Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles. A discreción del investigador principal (PI)
- Pacientes que tengan antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a la temozolomida o al micofenolato mofetilo.
- Pacientes con enfermedad leptomeníngea difusa de la médula espinal GBM
- Pacientes que requieren vacunas vivas dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia con MMF y/o TMZ. Considere completar la vacunación con vacunas vivas antes de comenzar la terapia inmunosupresora, según lo indicado.
- Pacientes en terapia basada en vectores virales debido a un mayor riesgo de infección herpética diseminada.
Los pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:
- Tener epilepsia descontrolada
- Tiene una enfermedad intercurrente no controlada
- Neoplasia maligna concurrente (fuera del glioblastoma) que requiere tratamiento dirigido al tumor
- Deficiencia conocida de deficiencia de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT), p. Síndrome de Lesch-Nyhan oder Kelley-Seegmiller.
- Herpes zóster, herpes, infección por CMV (citomegalovirus) concurrentes conocidos
- Infección fúngica oportunista concurrente conocida
- Concurrente conocida o antecedentes de infección oportunista inexplicable
- Inmunodeficiencia conocida que podría conducir a infecciones oportunistas
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la temozolomida es un agente alquilante con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con temozolomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con temozolomida.
- Pacientes que no pueden tragar la medicación oral o tienen problemas/enfermedades que afectan la absorción de la medicación oral.
Pacientes con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y/o virus de la hepatitis C (VHC).
- Nota: la temozolomida y el micofenolato mofetilo son agentes inmunosupresores. Los pacientes con antecedentes conocidos de VIH, VHB y VHC e infecciones oportunistas inexplicables no son elegibles por razones de seguridad.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1 (TMZ, MMF)
Los pacientes que ya se han sometido a una cirugía o biopsia seguida de quimiorradiación reciben TMZ PO QD los días 1 a 5 de cada ciclo y MMF PO BID.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO)
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 (TMZ, MMF, radioterapia)
Los pacientes con glioblastoma no metilado que ya se han sometido a cirugía o biopsia reciben TMZ PO QD los días 1 a 5 de cada ciclo y MMF PO BID.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Comenzando al mismo tiempo que la administración de TMZ y MMF, los pacientes también reciben radioterapia diariamente, 5 días a la semana, durante 6 semanas.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Recibir radioterapia
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO)
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 3 (TMZ, MMF, radioterapia)
Los pacientes que ya se han sometido a cirugía o biopsia reciben TMZ PO QD los días 1 a 5 de cada ciclo y MMF PO BID.
El tratamiento se repite cada 28 días hasta por 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Comenzando al mismo tiempo que la administración de TMZ y MMF, los pacientes también reciben radioterapia diariamente, 5 días a la semana, durante 6 semanas.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Recibir radioterapia
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO)
Otros nombres:
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Experimental: Grupo S (MMF prequirúrgico, TMZ)
Los pacientes que planean someterse a cirugía reciben MMF PO BID y TMZ PO QD durante 5 días antes de la cirugía en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO)
Otros nombres:
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Experimental: Group R (TMZ, MMF)
Group R (Recurrent): MMF + TMZ at MTD. Patients receive TMZ PO QD on days 1-5 of each cycle and MMF PO BID.
Treatment repeats every 28 days for up to 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
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Estudios complementarios
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Administrado oralmente (PO)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada/dosis recomendada de fase 2 (MTD/RP2D) para micofenolato mofetilo (MMF) (Grupo 1)
Periodo de tiempo: Hasta completar el primer ciclo de tratamiento + 7 días (1 ciclo = 28 días)
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Se basará en la toxicidad emergente del tratamiento y relacionada con el fármaco de grado >= 3 durante el primer ciclo de tratamiento.
MTD indica la dosis máxima tolerada para la toxicidad limitante de la dosis (DLT).
DLT se define como los efectos secundarios de un medicamento u otro tratamiento que son lo suficientemente graves como para evitar un aumento en la dosis o el nivel de ese tratamiento.
La dosis recomendada de fase 2 (RP2D) es la dosis más alta de un medicamento o tratamiento que no causa efectos secundarios inaceptables.
A los efectos de este estudio, RP2D es intercambiable con MTD.
Los DLT y los eventos adversos (EA) se evaluarán mediante los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v).
5.0.
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Hasta completar el primer ciclo de tratamiento + 7 días (1 ciclo = 28 días)
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MTD/RP2D para MMF (Grupo 2)
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas + 7 días
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Se basará en la toxicidad emergente del tratamiento y relacionada con el fármaco de grado >= 3 durante el tratamiento con radiación focal.
MTD indica la dosis máxima tolerada para DLT.
DLT se define como los efectos secundarios de un medicamento u otro tratamiento que son lo suficientemente graves como para evitar un aumento en la dosis o el nivel de ese tratamiento.
RP2D es la dosis más alta de un medicamento o tratamiento que no causa efectos secundarios inaceptables.
A los efectos de este estudio, RP2D es intercambiable con MTD.
Los DLT y AE serán evaluados por CTCAE v.5.0.
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Hasta 6 semanas + 7 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después de completar el tratamiento del estudio
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La aparición de toxicidad (incluidos [EA] y eventos adversos graves [SAE]) y el número de pacientes que suspenden el tratamiento debido a la toxicidad, según lo evaluado por CTCAE v. 5.0.
Este criterio de valoración recopilará e informará la frecuencia de eventos adversos por tipo, gravedad (grado), momento y atribución a MMF, según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI)-CTCAE v. 5.0.
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Hasta 30 días después de completar el tratamiento del estudio
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad, inicie una terapia contra el cáncer posterior, complete la participación en el estudio o experimente la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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La progresión estará determinada por la progresión clínica o por imágenes radiográficas evaluadas por Evaluación de Respuesta en Criterios de Neuro-Oncología (RANO).
Si no se observa progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa antes de iniciar una terapia contra el cáncer posterior o completar la participación en el estudio, la SLP se censurará como la última evaluación de enfermedad disponible.
Se trazarán las curvas de Kaplan-Meier.
Se utilizará la prueba de rango logarítmico para compararlo con el control de atención estándar histórico en la literatura.
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Desde el inicio hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad, inicie una terapia contra el cáncer posterior, complete la participación en el estudio o experimente la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Desde el momento del diagnóstico hasta que el paciente inicia la terapia contra el cáncer posterior, completa la participación en el estudio o experimenta la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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Si no se observa la muerte por cualquier causa antes de iniciar la terapia contra el cáncer posterior o de completar la participación en el estudio, la OS se censurará como el último seguimiento disponible.
será descrita por la curva de Kaplan-Meier.
También se estimará la mediana y el correspondiente intervalo de confianza del 95%.
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Desde el momento del diagnóstico hasta que el paciente inicia la terapia contra el cáncer posterior, completa la participación en el estudio o experimenta la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, el paciente experimenta progresión de la enfermedad, el paciente inicia una terapia contra el cáncer posterior o el paciente completa la participación en el estudio (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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La tasa de respuesta general se evaluará según los criterios RANO.
Para determinar la ORR, este criterio de valoración calculará la proporción de pacientes tratados que experimentan una respuesta general (respuesta completa [CR] o respuesta parcial [PR] según los criterios RANO).
La fecha de la primera respuesta para CR o PR se utilizará para el cálculo de ORR.
Se estimará utilizando la cohorte de expansión, junto con su intervalo de confianza del 95%.
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Desde el inicio, el paciente experimenta progresión de la enfermedad, el paciente inicia una terapia contra el cáncer posterior o el paciente completa la participación en el estudio (lo que ocurra primero), evaluado hasta 18 meses
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Calidad de vida (CDV)
Periodo de tiempo: Hasta 6 ciclos (1 ciclo = 28 días)
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La calidad de vida indicada por FACT-Br será evaluada mediante la estimación de su media, desviación estándar e intervalo de confianza del 95% utilizando la cohorte de expansión.
Los pacientes que recibieron al menos 1 dosis de temozolomida (TMZ) y/o MMF, y completaron al menos el inicio y el día 1 del ciclo 2 (C2D1) FACT-Br QOL (para los grupos 1-3) serán evaluables para este criterio de valoración secundario.
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Hasta 6 ciclos (1 ciclo = 28 días)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Niveles de ácido micofenólico
Periodo de tiempo: Días 1, 3 y 7 posteriores a la administración de MMF para los ciclos 1 y 2
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Medirá en el plasma de los pacientes utilizando el protocolo aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de la División de Química Analítica del Instituto de Investigación Tecnológica de Illinois.
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Días 1, 3 y 7 posteriores a la administración de MMF para los ciclos 1 y 2
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Concentración de XMP
Periodo de tiempo: Hasta 6 ciclos (1 ciclo = 28 días)
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Utilizará un protocolo clínico establecido y un método de cromatografía líquida-espectrometría de masas altamente sensible en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) aisladas de pacientes con glioblastoma que reciben MMF en combinación con TMZ para determinar la actividad de IMPDH.
Este es un protocolo validado clínicamente en el que los métodos analíticos dieron resultados aceptables dentro de las muestras y dentro de la variabilidad individual.
Las muestras de sangre periférica tomadas al inicio y el día 1 de cada ciclo adyuvante de TMZ+MMF se usarán para probar esto.
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Hasta 6 ciclos (1 ciclo = 28 días)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Priya U Kumthekar, MD, Northwestern University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Terapéutica
- Ácidos grasos
- Lípidos
- Azoles
- Fenómeno físico
- Ácidos, acíclico
- Ácidos carboxílicos
- Dacarbazina
- Triazenes
- Imidazoles
- Caproates
- Temozolomida
- Ácido micofenólico
- Radioterapia
- Radiación
Otros números de identificación del estudio
- NU 21C01 (Otro identificador: Northwestern University)
- P30CA060553 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2021-12424 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- STU00215766
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .