Micofenolato Mofetile in Combinazione con Standard di Cura per il Trattamento del Glioblastoma
Uno studio di fase 1/1b sull'aumento della dose adattiva di micofenolato mofetile (MMF) in combinazione con lo standard di cura per i pazienti con glioblastoma
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
OBIETTIVO PRIMARIO:
I. Valutare la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) per micofenolato mofetile (MMF) in combinazione con radioterapia e in combinazione con temozolomide (TMZ).
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Valutare il profilo di sicurezza del micofenolato mofetile (MMF) in combinazione con temozolomide (TMZ).
II. Per stimare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) per valutazione della risposta in criteri neuro-oncologici (RANO).
III. Per stimare la sopravvivenza globale (OS). IV. Per stimare il tasso di risposta globale (ORR) per i criteri RANO. V. Valutare la qualità della vita secondo la Functional Assessment of Cancer Therapy Scale-Brain (FACT-Br) per i pazienti trattati con micofenolato mofetile e/o temozolomide.
OBIETTIVI ESPLORATORI:
I. Per studiare la relazione tra la firma molecolare del glioblastoma multiforme individuale (GBM) con l'esito clinico, misurando i livelli di acido micofenolico sierico nel plasma del paziente dopo la somministrazione di MMF.
Ia. Eseguire la caratterizzazione molecolare di tutti i tessuti GBM mediante analisi di sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNAseq).
Ib. Eseguire la metabolomica di massa per il tessuto GBM. Circuito integrato. Misurare la concentrazione plasmatica e sierica dell'acido micofenolico, il principale metabolita attivo dell'MMF, durante e dopo la terapia di combinazione.
Id. Misurare l'analisi dell'attività IMPDH nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) dei pazienti e nel tessuto GBM.
SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di MMF (Parte 1), seguito da uno studio di espansione della dose (Parte 2).
PARTE 1: I pazienti sono assegnati a 1 di 3 gruppi.
GRUPPO 1: i pazienti che hanno già subito un intervento chirurgico o una biopsia seguita da chemioradioterapia ricevono TMZ per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO due volte al giorno (BID). Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
GRUPPO 2: i pazienti con glioblastoma non metilato che sono già stati sottoposti a intervento chirurgico o biopsia ricevono TMZ PO QD nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO BID. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. A partire dalla stessa somministrazione di TMZ e MMF, i pazienti ricevono anche la radioterapia ogni giorno, 5 giorni alla settimana, per 6 settimane.
GRUPPO S: i pazienti che intendono sottoporsi a intervento chirurgico ricevono MMF PO BID e TMZ PO QD per 5 giorni prima dell'intervento in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
PARTE 2: I pazienti sono assegnati al Gruppo 3.
GRUPPO 3: i pazienti che hanno già subito un intervento chirurgico o una biopsia ricevono TMZ PO QD nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO BID. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. A partire dalla stessa somministrazione di TMZ e MMF, i pazienti ricevono anche la radioterapia ogni giorno, 5 giorni alla settimana, per 6 settimane.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni e poi ogni 3 mesi fino a 18 mesi.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Illinois
-
Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
- Northwestern University
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Lake Forest, Illinois, Stati Uniti, 60045
- Northwestern Lake Forest Hospital
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Warrenville, Illinois, Stati Uniti, 60555
- Northwestern Medicine Warrenville
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- GRUPPI 1-3: glioblastoma (GBM) istologicamente confermato, IDH wild-type (mediante immunoistochimica [IHC] R132H negativo [neg] o sequenziamento). Sono ammissibili gli astrocitomi con caratteristiche molecolari del GBM.
GRUPPI 1-3: glioblastoma di nuova diagnosi e:
- Gruppo 1: ha ricevuto resezione chirurgica o biopsia seguita da chemioradioterapia;
- Gruppo 2: ha ricevuto solo resezione chirurgica o biopsia e ha documentato glioblastoma non metilato (potrebbe essere stato eseguito presso una struttura esterna);
- Gruppo 3: ha ricevuto solo resezione chirurgica o biopsia
- GRUPPO S: glioblastoma di recente sospetto o glioblastoma ricorrente e programmato per sottoporsi a resezione chirurgica o biopsia standard di cura.
Dose stabile o decrescente di corticosteroidi equivalente a =<8 mg di desametasone al giorno, per >= 7 giorni prima della registrazione.
- Nota: non ci sono restrizioni sull'uso di steroidi durante lo studio
- I pazienti devono avere un'età >= 18 anni.
- I pazienti devono esibire un Karnofsky performance status >= 70.
- Leucociti (globuli bianchi [WBC]) >= 3.000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Emoglobina (Hgb) >= 8 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio) (la trasfusione può essere utilizzata per l'idoneità se >= 7 giorni)
- Piastrine (PLT) >= 100.000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio) (la trasfusione o il fattore di crescita possono essere utilizzati per l'idoneità se >= 7 giorni).
- Bilirubina totale = < 2x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
- Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
Le donne in età fertile (FOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia. Se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione.
NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:
- Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
- Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
- FOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima della registrazione allo studio.
Il paziente o il suo rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato scritto, firmato e datato prima della registrazione allo studio. Il paziente o il suo rappresentante legalmente autorizzato (LAR) deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Il paziente o il suo LAR deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio.
- NOTA: nessuna procedura di screening specifica per lo studio può essere eseguita fino a quando non è stato ottenuto il consenso scritto.
Criteri di esclusione:
Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
- Eccezione: il vaccino e il trattamento COVID-19 sono consentiti
- Pazienti che hanno un tumore maligno precedente o concomitante che potrebbe interferire con il trattamento o la sicurezza dello studio.
- NOTA: Sono ammissibili i pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. A discrezione del ricercatore principale (PI).
- Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica simile alla temozolomide o al micofenolato mofetile.
- Pazienti con midollo spinale e malattia leptomeningea diffusa GBM
- Pazienti che richiedono vaccinazioni vive entro 2 settimane dall'inizio della terapia con MMF e/o TMZ. Considerare il completamento della vaccinazione con vaccini vivi prima di iniziare la terapia immunosoppressiva, come indicato.
- Pazienti in terapia basata su vettori virali a causa dell'aumentato rischio di infezione erpetica disseminata.
I pazienti che hanno una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a uno dei seguenti, non sono ammissibili:
- Avere un'epilessia incontrollata
- Avere una malattia intercorrente incontrollata
- Tumore maligno concomitante (al di fuori del glioblastoma) che richiede un trattamento mirato al tumore
- Deficit noto di deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HGPRT), ad es. Sindrome di Lesch-Nyhan- oder Kelley-Seegmiller.
- Infezione concomitante nota di herpes zoster, herpes, CMV (citomegalovirus).
- Infezione fungina opportunistica concomitante nota
- Concorrenza nota o anamnesi di infezione opportunistica inspiegabile
- Immunodeficienza nota che potrebbe portare a infezioni opportunistiche
- Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio. Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio.
- Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la temozolomide è un agente alchilante con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con temozolomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con temozolomide.
- Pazienti che non sono in grado di deglutire i farmaci per via orale o hanno problemi/malattie che influenzano l'assorbimento dei farmaci per via orale.
Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV).
- Nota: Temozolomide e micofenolato mofetile sono agenti immunosoppressori. I pazienti con una storia nota di HIV, HBV e HCV e infezioni opportunistiche inspiegabili non sono idonei per motivi di sicurezza
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo 1 (TMZ, MMF)
I pazienti che hanno già subito un intervento chirurgico o una biopsia seguita da chemioradioterapia ricevono TMZ PO QD nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO BID.
Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Studi accessori
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato oralmente (PO)
Altri nomi:
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Sperimentale: Gruppo 2 (TMZ, MMF, radioterapia)
I pazienti con glioblastoma non metilato che sono già stati sottoposti a intervento chirurgico o biopsia ricevono TMZ PO QD nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO BID.
Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
A partire dalla stessa somministrazione di TMZ e MMF, i pazienti ricevono anche la radioterapia ogni giorno, 5 giorni alla settimana, per 6 settimane.
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Studi accessori
Altri nomi:
Sottoponiti a radioterapia
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato oralmente (PO)
Altri nomi:
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Sperimentale: Gruppo 3 (TMZ, MMF, radioterapia)
I pazienti che hanno già subito un intervento chirurgico o una biopsia ricevono TMZ PO QD nei giorni 1-5 di ogni ciclo e MMF PO BID.
Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per un massimo di 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
A partire dalla stessa somministrazione di TMZ e MMF, i pazienti ricevono anche la radioterapia ogni giorno, 5 giorni alla settimana, per 6 settimane.
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Studi accessori
Altri nomi:
Sottoponiti a radioterapia
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato oralmente (PO)
Altri nomi:
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Sperimentale: Gruppo S (MMF pre-chirurgico, TMZ)
I pazienti che intendono sottoporsi a intervento chirurgico ricevono MMF PO BID e TMZ PO QD per 5 giorni prima dell'intervento in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Studi accessori
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato oralmente (PO)
Altri nomi:
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Sperimentale: Group R (TMZ, MMF)
Group R (Recurrent): MMF + TMZ at MTD. Patients receive TMZ PO QD on days 1-5 of each cycle and MMF PO BID.
Treatment repeats every 28 days for up to 6 cycles in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
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Studi accessori
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato oralmente (PO)
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Dose massima tollerata/dose raccomandata di fase 2 (MTD/RP2D) per micofenolato mofetile (MMF) (Gruppo 1)
Lasso di tempo: Fino al completamento del primo ciclo di trattamento + 7 giorni (1 ciclo = 28 giorni)
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Si baserà sulla tossicità emergente dal trattamento e correlata al farmaco di grado >= 3 durante il primo ciclo di trattamento.
MTD indica la dose massima tollerata per la tossicità limitante la dose (DLT).
La DLT è definita come gli effetti collaterali di un farmaco o di un altro trattamento che sono abbastanza gravi da impedire un aumento della dose o del livello di tale trattamento.
La dose raccomandata di fase 2 (RP2D) è la dose più alta di un farmaco o trattamento che non causa effetti collaterali inaccettabili.
Ai fini di questo studio, RP2D è intercambiabile con MTD.
I DLT e gli eventi avversi (AE) saranno valutati in base ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione (v).
5.0.
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Fino al completamento del primo ciclo di trattamento + 7 giorni (1 ciclo = 28 giorni)
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MTD/RP2D per MMF (Gruppo 2)
Lasso di tempo: Fino a 6 settimane + 7 giorni
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Si baserà sulla tossicità emergente dal trattamento e correlata al farmaco di grado >= 3 durante il trattamento con radiazioni focali.
MTD indica la dose massima tollerata per DLT.
La DLT è definita come gli effetti collaterali di un farmaco o di un altro trattamento che sono abbastanza gravi da impedire un aumento della dose o del livello di tale trattamento.
RP2D è la dose più alta di un farmaco o trattamento che non causa effetti collaterali inaccettabili.
Ai fini di questo studio, RP2D è intercambiabile con MTD.
DLT e AE saranno valutati da CTCAE v.5.0.
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Fino a 6 settimane + 7 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Frequenza degli eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Il verificarsi di tossicità (inclusi [AE] ed eventi avversi gravi [SAE]) e il numero di pazienti che interrompono il trattamento a causa della tossicità, come valutato da CTCAE v. 5.0.
Questo endpoint raccoglierà e riporterà la frequenza degli eventi avversi per tipo, gravità (grado), tempistica e attribuzione a MMF, secondo il National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v. 5.0.
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Fino a 30 giorni dopo il completamento del trattamento in studio
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Dal basale fino a quando il paziente sperimenta la progressione della malattia, inizia la successiva terapia antitumorale, completa la partecipazione allo studio o sperimenta la morte per qualsiasi causa (qualunque sia la prima), valutato fino a 18 mesi
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La progressione sarà determinata dalla progressione clinica o dall'imaging radiografico come valutato da Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO).
Se la progressione della malattia o la morte per qualsiasi causa non viene osservata prima dell'inizio della successiva terapia antitumorale o del completamento della partecipazione allo studio, la PFS sarà censurata come ultima valutazione della malattia disponibile.
Le curve di Kaplan-Meier saranno tracciate.
Il log-rank test verrà utilizzato per confrontarlo con il controllo storico standard in letteratura.
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Dal basale fino a quando il paziente sperimenta la progressione della malattia, inizia la successiva terapia antitumorale, completa la partecipazione allo studio o sperimenta la morte per qualsiasi causa (qualunque sia la prima), valutato fino a 18 mesi
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Dal momento della diagnosi fino a quando il paziente inizia la successiva terapia antitumorale, completa la partecipazione allo studio o sperimenta la morte per qualsiasi causa (qualunque sia prima), valutato fino a 18 mesi
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Se la morte per qualsiasi causa non viene osservata prima dell'inizio della successiva terapia antitumorale o del completamento della partecipazione allo studio, l'OS verrà censurato come ultimo follow-up disponibile.
sarà descritto dalla curva di Kaplan-Meier.
Sarà inoltre stimata la mediana e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%.
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Dal momento della diagnosi fino a quando il paziente inizia la successiva terapia antitumorale, completa la partecipazione allo studio o sperimenta la morte per qualsiasi causa (qualunque sia prima), valutato fino a 18 mesi
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Tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: Dal basale, il paziente sperimenta la progressione della malattia, il paziente inizia la successiva terapia antitumorale o il paziente completa la partecipazione allo studio (a seconda di quale evento si verifichi per primo), valutato fino a 18 mesi
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Il tasso di risposta complessivo sarà valutato in base ai criteri RANO.
Per determinare l'ORR, questo endpoint calcolerà la percentuale di pazienti trattati che manifestano una risposta globale (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR] secondo i criteri RANO).
La data della prima risposta per CR o PR verrà utilizzata per il calcolo dell'ORR.
Verrà stimato utilizzando la coorte di espansione, insieme al relativo intervallo di confidenza del 95%.
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Dal basale, il paziente sperimenta la progressione della malattia, il paziente inizia la successiva terapia antitumorale o il paziente completa la partecipazione allo studio (a seconda di quale evento si verifichi per primo), valutato fino a 18 mesi
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Qualità della vita (QOL)
Lasso di tempo: Fino a 6 cicli (1 ciclo = 28 giorni)
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La qualità della vita indicata da FACT-Br sarà valutata stimandone la media, la deviazione standard e l'intervallo di confidenza al 95% utilizzando la coorte di espansione.
I pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di temozolomide (TMZ) e/o MMF e hanno completato almeno il basale e il ciclo 2 giorno 1 (C2D1) FACT-Br QOL (per i gruppi 1-3) saranno valutati per questo endpoint secondario.
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Fino a 6 cicli (1 ciclo = 28 giorni)
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livelli di acido micofenolico
Lasso di tempo: Giorni 1, 3 e 7 dopo la somministrazione di MMF per i cicli 1 e 2
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Misurerà nel plasma dei pazienti utilizzando il protocollo approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) Analytical Chemistry Division presso l'Illinois Institute of Technology Research Institute.
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Giorni 1, 3 e 7 dopo la somministrazione di MMF per i cicli 1 e 2
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Concentrazione XMP
Lasso di tempo: Fino a 6 cicli (1 ciclo = 28 giorni)
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Utilizzerà un protocollo clinico stabilito e un metodo di spettrometria di massa-cromatografia liquida altamente sensibile in cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) isolate da pazienti con glioblastoma trattati con MMF in combinazione con TMZ per determinare l'attività di IMPDH.
Si tratta di un protocollo validato clinicamente in cui i metodi analitici sono risultati accettabili all'interno dei campioni e all'interno della variabilità individuale.
Verranno utilizzati campioni di sangue periferico prelevati al basale e al giorno 1 di ciascun ciclo adiuvante di TMZ + MMF per testare questo.
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Fino a 6 cicli (1 ciclo = 28 giorni)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Priya U Kumthekar, MD, Northwestern University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Glioma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Astrocitoma
- Prodotti chimici organici
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Terapie
- Acidi grassi
- Lipidi
- Azoli
- Fenomeni fisici
- Acidi, aciclici
- Acidi carbossilici
- Dacarbazine
- Triazenes
- Imidazoli
- Caproati
- Temozolomide
- Acido micofenolico
- Radioterapia
- Radiazione
Altri numeri di identificazione dello studio
- NU 21C01 (Altro identificatore: Northwestern University)
- P30CA060553 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- NCI-2021-12424 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- STU00215766
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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