Ensayo de la combinación de la vacuna GX-188E, GX-I7 y pembrolizumab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello positivo para VPH tipo 16 y/o 18 avanzado y resecable (GENUINE)

Criterios de inclusión:

1. Paciente mujer con 19 años o más al momento de firmar el consentimiento informado
2. Identificados histológicamente, resecable local progresivo, VPH positivo (positivo en inmunohistoquímica p16 y positivo en las pruebas de ácido nucleico de VPH-16 y/o VPH-18) Pacientes con LA HNSCC
3. Un paciente nunca ha recibido otra quimioterapia antes
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
5. Esperanza de vida > 6 meses
6. El paciente acordó proporcionar muestras de tejido tumoral de almacenamiento o muestras de biopsia frescas para el análisis de tejido de biomarcador de referencia, incluida la tinción de PD-L1 durante la biopsia o la cirugía. Si no hay tejido de almacenamiento y no hay lesión tumoral que se pueda muestrear mediante biopsia o cirugía, se excluirá de la prueba.

7. Los pacientes con una función orgánica adecuada, tal como se define en la Tabla 1 a continuación, deben ser pacientes. Las muestras deben recolectarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de los medicamentos del ensayo clínico.

   < Requisitos para la función a largo plazo para la evaluación de la conformidad > Examen de laboratorio de los órganos del cuerpo [Hematología] Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/μL Recuento de plaquetas ≥100.000/μLHemoglobina ≥9,0 g/dL [Riñón] Medición o cálculo de creatinina o tasa de limpieza de creatinina 2 (se puede usar GFR en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 × ULN o, creatinina> 1.5x (si es un sujeto de prueba de ULN) ≥30 ml/min [Hígado] Bilirrubina sérica total ≤1.5 × ULN o bilirrubina total >1,5 x (si es un sujeto de prueba de ULN) bilirrubina directa ≤ULN (esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, bilirrubina total <3x ULN y ALT<3xULN) AST (SGOT)/ ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN [coagulación sanguínea] INR o tiempo de protrombina (PT), tiempo de activación de la tromboplastina (aPTT)

   • 1,5 × A menos que el LSN, el PT o el TTPa se encuentren dentro del alcance del tratamiento para el anticoagulante previsto, el paciente no está recibiendo tratamiento anticoagulante ----------------------- -------------------------------------------------- -------- ALT (SGPT)= alanina aminotransferasa, transaminasa glutámico pirúvica sérica; AST (SGOT)= aspartato aminotransferasa transaminasa glutámico oxaloacética sérica; TFG (tasa de filtración glomerular); ULN=rango normal, límite superior de lo normal ----------------------------------------- ----------------------------------------

     1. Debe cumplir con los criterios sin dependencia de glóbulos rojos en las últimas 4 semanas y sin recibir transfusiones de sangre de glóbulos rojos concentrados (pRBC).
     2. Depuración de creatinina medida (CrCl) por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) -------------------------------- -------------------------------------------------

8. Paciente con enfermedades medibles RECIST definidas a continuación:

   Lesiones tumorales con un diámetro de eje largo (LD) ≥1 cm en imágenes axiales de TC o RM (intervalo de restauración ≤5 mm) o ganglio linfático ≥1,5 cm en TC de eje corto (intervalo de restauración 5 mm)

9. Para mujer fértil (WOCBP), paciente con resultados negativos de pruebas de embarazo en suero u orina realizadas dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración de medicamentos del ensayo clínico. Si el resultado de la prueba de orina es positivo o no se puede confirmar como negativo, se debe realizar una prueba de embarazo en suero.

10. La mujer fértil debe aceptar usar la anticoncepción doble apropiada antes de los 120 días posteriores al curso completo de este ensayo y la última administración de los medicamentos del ensayo clínico. Las mujeres que están en la menopausia (mayores de 45 años y no tienen menstruación por más de un año) y las mujeres que son infértiles quirúrgicamente están exentas de este requisito.

    Nota: la abstinencia está permitida si es el estilo de vida diario del sujeto de prueba y el método anticonceptivo preferido por el sujeto de prueba.

11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer metastásico o recurrente irresecable

2. Pacientes que actualmente están en progreso o se ha confirmado que tienen otras enfermedades malignas que requirieron tratamiento activo en los últimos tres años.

   Nota: No se excluyen los sujetos con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., cáncer de mama) que han sido tratados con fines potenciales de recuperación completa.

3. Pacientes que se espera que requieran otras formas de terapia antineoplásica durante la prueba; Este tratamiento incluye quimioterapia sistémica, radioterapia, bioterapia o inmunoterapia no especificada en el protocolo.
4. Pacientes con antecedentes de metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis por carcinoma. Pacientes con metástasis en el SNC asintomática o controlada
5. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o que hayan recibido tratamiento con fármacos que actúen directamente sobre otros receptores de células T irritantes o co-inhibidores (p. ej., CTLA-4 , OX40, CD137).
6. Pacientes que padecen enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento inmunosupresor sistémico (p. ej., uso de moduladores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los últimos dos años. La terapia alternativa (p. ej., tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides debido a una disfunción suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de terapia sistémica y, por lo tanto, es aceptable.
7. Pacientes que recibieron trasplante homogéneo de órgano sólido o trasplante homogéneo de médula ósea
8. Pacientes a los que se les hayan administrado anticuerpos monoclonales anticancerosos no PD-1/PD-L1/PD-L2 (mAb, por ejemplo, bevacizumab, cetuxizumab, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del ensayo clínico o aún no se han recuperado (p. ej., grado 1 o nivel de referencia).

9. Pacientes que recibieron quimioterapia sistémica, incluidos otros medicamentos del ensayo clínico, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de este medicamento del ensayo clínico o recibieron terapia hipogermica dirigida con una vida media de menos de 48 horas dentro de las 2 semanas.

   . Nota: El sujeto debe haberse recuperado al nivel inicial o por debajo de todas las reacciones adversas causadas por el tratamiento anterior. La neuropatía por debajo del grado 2 y/o la anemia por debajo del grado 2 pueden ser adecuadas.

   Nota: Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, el sujeto debe recuperarse adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por la intervención antes del comienzo del tratamiento.

10. Pacientes que habían recibido radioterapia dentro de las dos semanas anteriores al inicio de los medicamentos del ensayo clínico. Los sujetos de prueba deben haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación.
11. Pacientes a los que se les hayan transfundido productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de medicamentos del ensayo clínico o se les hayan administrado factores de estimulación de colonias (incluye G-CSF, GM-CSF o generadores de glóbulos rojos recombinantes).
12. Pacientes con hidronefrosis bilateral que no se puede aliviar mediante la formación de un stent ureteral o una fístula renal percutánea.
13. Pacientes con hipersensibilidad severa (≥3) a uno de los componentes aditivos de pembrolizumab y/o
14. Pacientes con antecedentes de neumonía intersticial (no infecciosa) que requieran esteroides o que actualmente padezcan neumonía intersticial.
15. Pacientes diagnosticados con inmunodeficiencia o pacientes que reciben terapia con esteroides sistémicos a largo plazo (dosis superiores a 10 mg de prednisona por día) o que reciben otros tratamientos inmunosupresores en cualquier forma dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de ensayos clínicos.
16. Pacientes con factores de riesgo de obstrucción intestinal o perforación intestinal (p. ej., diverticulitis aguda, absceso intraabdominal y carcinoma abdominal, entre otros).

17. Los pacientes que participan actualmente en ensayos clínicos para otros medicamentos de ensayos clínicos o que han participado en el pasado han recibido tratamiento de ensayos clínicos o han utilizado dispositivos de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de este fármaco de ensayo clínico.

    Nota: Si han transcurrido más de 4 semanas desde la última administración del fármaco del ensayo clínico anterior, los sujetos que hayan entrado en la etapa de seguimiento del ensayo clínico podrán participar en este ensayo.

18. Función cardíaca inestable/inadecuada:

    • isquemia sintomática
    • Conducción anormal no regulada o clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular durante el tratamiento antiarrítmico); Bloqueo ventricular de 1 grado o LAFB/RBB asintomático es adecuado
    • Miocardiopatía en los últimos 6 meses.
    • Congestión Insuficiencia cardíaca (New York Heart Association III - IV grado)
19. Pacientes infectados activos que necesitan tratamiento sistémico
20. Pacientes con infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o antecedentes de hepatitis B o C, o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)/ ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o prueba de anticuerpos o ARN de la hepatitis C positiva. La hepatitis C activa se define como un caso en el que los resultados de Hep CAb son positivos y los resultados cuantitativos de ARN del VHC superan el límite de detección inferior del análisis.
21. Pacientes con antecedentes de tuberculosis activa (TB, Bacillus Tuberculosis)
22. Pacientes que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del ensayo clínico. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la viruela/culebrilla, la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza estacional que se usan en inyecciones generalmente son vacunas virales, pero las vacunas nasales contra la influenza (p. ej., Flumist®) no están permitidas porque son vacunas débilmente envenenadas.
23. Pacientes en los que se haya confirmado que tienen una enfermedad mental o abuso de sustancias que pueden interferir con su capacidad para cooperar con los requisitos de esta prueba.
24. Un paciente que ha trasplantado un dispositivo electrónico de implantación (por ejemplo, un marcapasos) en el cuerpo.
25. Mujeres fértiles con resultados positivos en la prueba de embarazo en orina (p. ej., dentro de las 72 horas) antes de la administración de medicamentos del ensayo clínico. Si la prueba de orina es positiva o no ha sido confirmada como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero.
26. Paciente embarazada o lactante
27. Pacientes que puedan confundir los resultados de la prueba o interferir con la participación del sujeto en toda la duración de la prueba. Pacientes que tienen un historial de anormalidades en condiciones, tratamientos, pruebas de laboratorio, o actualmente tienen tales evidencias, independientemente del tipo, donde la participación en ensayos clínicos se considera lo mejor para los intereses de los sujetos.