Zkouška kombinace vakcinace GX-188E, GX-I7 a pembrolizumabu u pacientů s pokročilým, resekabilním HPV typu 16 a/nebo 18 pozitivním karcinomem hlavy a krku (GENUINE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientka ve věku 19 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu
2. Histologicky identifikované, resekabilní lokálně progresivní, HPV pozitivní (pozitivní v p16 imunohistochemii a pozitivní v HPV-16 a/nebo HPV-18 testech nukleových kyselin) pacienti s LA HNSCC
3. Pacient nikdy předtím nedostal jinou chemoterapii
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Předpokládaná délka života > 6 měsíců
6. Pacient souhlasil s poskytnutím zásobních vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých bioptických vzorků pro základní analýzu biomarkerové tkáně včetně barvení PD-L1 během biopsie nebo chirurgického zákroku. Pokud neexistuje žádná zásobní tkáň a neexistuje žádná nádorová léze, kterou lze odebrat z biopsie nebo chirurgického zákroku, bude z testu vyloučena.

7. Pacienti s vhodnou orgánovou funkcí, jak je definováno v tabulce 1 níže, by měli být pacienti. Vzorky musí být odebrány do 28 dnů před zahájením klinického hodnocení léků.

   < Požadavky na dlouhodobou funkci pro hodnocení shody > Laboratorní vyšetření tělesných orgánů [Hematologie] Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μL Počet krevních destiček ≥100 000/μLHemoglobin ≥9,0 g/dl [Ledviny] Měření nebo výpočet kreatininu rychlost čištění kreatininu 2 (GFR lze použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × ULN nebo kreatinin > 1,5 × (pokud jste testovaným subjektem ULN) ≥ 30 ml/min [Játra] Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo celkový bilirubin >1,5 x (pokud jste testovaným subjektem ULN) přímý bilirubin ≤ULN (Toto se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin <3x ULN a ALT<3xULN) AST (SGOT)/ ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN [Koagulace krve] INR nebo protrombinový čas (PT), aktivační tromboplastinový čas (aPTT)

   • 1,5 × Pokud ULN, PT nebo aPTT není v rozsahu léčby pro zamýšlené antikoagulační použití, pacient nedostává antikoagulační léčbu ----------------------- -------------------------------------------------- -------- ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza, sérová glutamát-pyruviktransamináza; AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza sérová glutamát-oxalooctová transamináza; GFR (rychlost glomerulární filtrace); ULN=normální rozsah , horní hranice normálu ----------------------------------------- -----------------------------------------

     1. Musí splňovat kritéria bez závislosti na červených krvinkách během posledních 4 týdnů a bez podávání koncentrovaných krevních transfuzí červených krvinek (pRBC).
     2. Clearance kreatininu (CrCl) měřená podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) --------------------------------- -------------------------------------------------

8. Pacient s onemocněními měřitelnými podle RECIST definovaných níže:

   Nádorové léze s průměrem dlouhé osy (LD) ≥1 cm v axiálním CT nebo MRI obrazech (interval obnovy ≤5 mm) nebo lymfatické uzliny ≥1,5 cm v CT s krátkou osou (interval obnovy 5 mm)

9. Pro fertilní ženu (WOCBP), pacientku s negativními výsledky těhotenských testů v séru nebo moči provedených do 72 hodin před prvním podáním léků z klinické studie. Pokud je výsledek testu moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, je třeba provést těhotenský test v séru.

10. Plodná žena musí souhlasit s použitím vhodné dvojité antikoncepce do 120 dnů po celém průběhu této studie a poslední aplikaci léků z klinické studie. Ženy, které jsou v menopauze (nad 45 let a nemají menstruaci déle než rok) a ženy, které jsou chirurgicky neplodné, jsou z tohoto požadavku osvobozeny.

    Poznámka: abstinence je povolena, pokud je to každodenní životní styl testované osoby a metoda antikoncepce preferovaná testovanou osobou.

11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Neresekovatelná metastatická nebo recidivující rakovina

2. Pacienti, kteří v současné době probíhají nebo u kterých byla potvrzena jiná maligní onemocnění, která vyžadovala aktivní léčbu během posledních tří let.

   Poznámka: Subjekty s kožním bazocelulárním karcinomem, kožním spinocelulárním karcinomem nebo in situ karcinomem (např. rakovinou prsu), které byly léčeny za účelem potenciálního úplného uzdravení, nejsou vyloučeny.

3. Pacienti, u kterých se očekává, že budou během testu vyžadovat jiné formy antineoplastické terapie; Tato léčba zahrnuje systémovou chemoterapii, radiační terapii, bioterapii nebo imunoterapii nespecifikovanou v protokolu.
4. Pacienti s anamnézou aktivních metastáz centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomu meningitidy. Pacienti s asymptomatickými nebo kontrolovanými metastázami do CNS
5. Pacienti, kteří dříve byli léčeni léky proti PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo byli léčeni léky přímo působícími na jiné dráždivé nebo koinhibiční receptory T buněk (např. CTLA-4 OX40, CD137).
6. Pacienti trpící aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresivní léčbu (např. použití modulátorů onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během posledních dvou let. Alternativní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů v důsledku dysfunkce nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové terapie, a je proto přijatelná.
7. Pacienti, kteří dostali homogenní transplantaci pevných orgánů nebo homogenní transplantaci kostní dřeně
8. Pacienti, kterým byly podány non-PD-1/PD-L1/PD-L2, protirakovinné monoklonální protilátky (mAb, např. bevacizumab, cetuxizumab atd.) během 4 týdnů před prvním podáním léku z klinického hodnocení nebo se ještě nezotavily (např. stupeň 1 nebo základní úroveň).

9. Pacienti, kteří dostávali systémovou chemoterapii včetně jiných léků z klinických studií během 4 týdnů před prvním podáním tohoto léku pro klinickou studii nebo dostávali cílenou hypogermickou terapii s poločasem kratším než 48 hodin během 2 týdnů

   . Poznámka: Subjekt se musí zotavit na výchozí nebo nižší úroveň ve všech nežádoucích reakcích způsobených předchozí léčbou. Vhodné mohou být neuropatie pod 2. stupněm a/nebo anémie pod 2. stupněm.

   Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se subjekt před zahájením léčby řádně zotavit z toxicity a/nebo komplikací způsobených intervencí.

10. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během dvou týdnů před zahájením klinických studií léčiv. Testované subjekty se musí zotavit z veškeré toxicity související s radiací.
11. Pacienti, kteří dostali transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) během 4 týdnů před prvním podáním léků z klinického hodnocení nebo jim byly podány faktory stimulující kolonie (zahrnuje G-CSF, GM-CSF nebo generátory rekombinantních červených krvinek).
12. Pacienti s bilaterální hydronefrózou, kterou nelze zmírnit ureterálním stentem nebo tvorbou perkutánní renální píštěle.
13. Pacienti se závažnou (≥3) přecitlivělostí na jednu z aditivních složek pembrolizumabu a/nebo
14. Pacienti s anamnézou (neinfekční) intersticiální pneumonie vyžadující steroidy nebo v současné době trpí intersticiální pneumonií.
15. Pacienti s diagnostikovanou imunodeficiencí nebo pacienti, kteří dostávají dlouhodobou systémovou léčbu steroidy (dávka přesahující 10 mg prednisonu denně) nebo dostávají jinou imunosupresivní léčbu v jakékoli formě během 7 dnů před prvním podáním klinických studií.
16. Pacienti s rizikovými faktory pro střevní obstrukci nebo střevní perforaci (např. akutní divertikulitida, intraabdominální absces a abdominální karcinom, ale bez omezení).

17. Pacienti, kteří se v současné době účastní klinických zkoušek jiných léčivých přípravků pro klinickou studii nebo se účastnili v minulosti, podstoupili klinickou zkušební léčbu nebo použili zařízení pro klinickou zkoušku během 4 týdnů před prvním podáním tohoto léčiva pro klinickou zkoušku.

    Poznámka: Pokud od posledního podání předchozího léku klinického hodnocení uplynuly více než 4 týdny, mohou se tohoto hodnocení zúčastnit subjekty, které vstoupily do fáze následného sledování klinického hodnocení.

18. Nestabilní/neadekvátní srdeční funkce:

    • symptomatická ischemie
    • Neregulované nebo klinicky významné abnormální vedení (např. ventrikulární tachykardie během antiarytmické léčby); Vhodná je 1stupňová komorová blokáda nebo asymptomatická LAFB/RBB
    • Kardiomyopatie za posledních 6 měsíců.
    • Přetížení Srdeční selhání (stupeň III-IV. New York Heart Association)
19. Aktivně infikovaní pacienti, kteří potřebují systémovou léčbu
20. Pacienti s potvrzenou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo hepatitidou B nebo C v anamnéze nebo pozitivním testem na DNA nebo RNA na protilátky nebo RNA hepatitidy B (HBsAg)/viru hepatitidy B (HBV). Aktivní hepatitida C je definována jako případ, kdy jsou výsledky Hep CAb pozitivní a kvantitativní výsledky HCV RNA jsou vyšší než spodní detekční limit analýzy.
21. Pacienti s aktivní tuberkulózou v anamnéze (TBC, Bacillus Tuberculosis)
22. Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů před prvním podáním léku z klinického hodnocení. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: vakcíny proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, neštovicím/pásovému oparu, žluté zimnici, vzteklině, BCG a tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce používané v injekcích jsou obecně virové vakcíny, ale vakcíny proti nosní chřipce (např. Flumist®) nejsou povoleny, protože se jedná o slabě otrávené vakcíny.
23. Pacienti, u kterých bylo potvrzeno duševní onemocnění nebo zneužívání návykových látek, které může narušovat jejich schopnost spolupracovat s požadavky tohoto testu.
24. Pacient, který do těla transplantoval implantační elektronické zařízení (např. kardiostimulátor).
25. Plodné ženy s pozitivními výsledky těhotenských testů v moči (např. do 72 hodin) před podáním léků z klinického hodnocení. Pokud je test moči pozitivní nebo nebyl potvrzen jako negativní, je nutný těhotenský test v séru.
26. Těhotná nebo kojící pacientka
27. Pacienti, kteří pravděpodobně zamění výsledky testu nebo naruší účast subjektu po celou dobu trvání testu. Pacienti, kteří mají v anamnéze abnormality v podmínkách, léčbě, laboratorních testech nebo v současnosti takové důkazy mají, bez ohledu na typ, kde je účast v klinických studiích považována za nejlepší zájem subjektů.