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Desarrollo de modelos de predicción para la falla del aloinjerto después del trasplante de hígado (IMPROVEMENT)

11 de marzo de 2022 actualizado por: Prof. Alfonso Avolio, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Estudio observacional, prospectivo, no competitivo, multicéntrico internacional para validar y optimizar los modelos de predicción de falla del aloinjerto a 90 días y 1 año después del trasplante de hígado

La identificación rápida de la falla del aloinjerto (FA) es muy deseable para dirigir a los pacientes al retrasplante de hígado, con el fin de maximizar los resultados y preservar la seguridad de los pacientes.

Recientemente, se pusieron a disposición modelos cinéticos sofisticados, que ofrecen la posibilidad de predecir la FA de 90 días con una precisión sin precedentes, mediante el cálculo de datos de los primeros 10 días después del trasplante de hígado (TH).

La creciente utilización de criterios extendidos y donantes de muerte cardíaca estimula a la comunidad de trasplantes a refinar aún más dichos modelos predictivos y validarlos en una población de pacientes a mayor escala en todas las naciones.

Este estudio tiene como objetivo desarrollar nuevos algoritmos para la predicción oportuna de FA a los 90 y 365 días utilizando una cohorte internacional prospectiva de centros de alto volumen, para validarlos en una gran cohorte retrospectiva, para identificar el mejor momento para el retrasplante, para estratificar el riesgo de FA según el tipo de injerto (es decir, DBD, ECD, DCD, LD), para sopesar el efecto de las estrategias de mitigación del riesgo y evaluar la correlación con la morbimortalidad post-TH.

Descripción general del estudio

Estado

Aún no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo. Durante la última década, la expansión del pool de donantes mediante el uso de injertos de donantes con criterios extendidos (ECD) y aquellos después de la muerte cardíaca (DCD) ha vuelto a llamar la atención sobre la falla del aloinjerto (FA) debido a la lesión por isquemia-reperfusión después del trasplante hepático. El diagnóstico precoz de la FA es de suma importancia para definir la indicación de retrasplante precoz. Además, los injertos de ECD y DCD no solo pueden desarrollar FA durante los 90 días iniciales (fallo temprano del injerto, EAF) sino también un tipo de falla de evolución lenta, que se presenta hasta los 365 días.

Los tiempos de evaluación y las modalidades para identificar oportunamente la FA siguen siendo objeto de investigación. Al mismo tiempo, no existe consenso sobre los predictores más precisos de FA y sobre las posibles estrategias de mitigación. Además, los injertos de ECD y DCD se ven afectados por una mayor incidencia de colangiopatía isquémica, que generalmente se desarrolla después de 6 a 12 meses, que también es una causa de FA y necesidad de retrasplante.

Dos puntajes, uno desarrollado en los Estados Unidos en la Universidad de California Los Ángeles (L-GrAFT) y otro en Italia sobre una base multicéntrica (EASE), permiten la predicción de EAF con excelentes estadísticas C. Ambos fueron validados en poblaciones externas multicéntricas. Las puntuaciones de L-GrAFT y EASE se calculan el día 10 después del LT; se ha desarrollado y validado una modificación de la puntuación L-GrAFT en el día 7. Ambas puntuaciones también se proponen para cuantificar el grado de recuperación del injerto en estudios traslacionales. Sin embargo, el papel pronóstico de la histopatología pretrasplante del injerto así como la caracterización detallada de las dinámicas que hacen sostenible o contraindicado el retrasplante y las posibilidades de intervención para mitigar el riesgo relacionado con el injerto siguen siendo necesidades no cubiertas. Finalmente, no se han investigado las diferencias entre los patrones fenotípicos de varios tipos de trasplante (DBD, injertos de donantes fallecidos después de muerte cardíaca [DCD] e injertos de donantes vivos [LD]), ni se ha realizado un estudio prospectivo grande.

Razón fundamental. La predicción oportuna de la FA es fundamental para identificar a los pacientes que podrían beneficiarse de un retrasplante de rescate antes de que se desarrollen complicaciones graves. Cuando se presenta citólisis masiva y signos claros de insuficiencia hepática dentro de los primeros 2-4 días posteriores al TH, la indicación de retrasplante es clara, independientemente de la evidencia de trombosis de los vasos hepáticos. Sin embargo, pasados ​​5 a 10 días después del trasplante, la decisión de volver a trasplantar o no suele ser un desafío. La FA resulta de una interacción compleja entre factores perioperatorios del donante, relacionados con la obtención y del receptor. Todos ellos contribuyen a determinar la gravedad y la capacidad de recuperación de la lesión por isquemia-reperfusión. Sin embargo, varias condiciones y/o eventos postoperatorios pueden precipitar dicha capacidad (p. ej., daño isquémico cardíaco preoperatorio, fragilidad-sarcopenia, rechazo del injerto, toxicidad por fármacos, insuficiencia renal o infecciones graves o sepsis). Sólo se ha estudiado una parte de estos factores. Además, aunque las puntuaciones L-GrAFT y EASE pueden predecir la FA después de 7 a 10 días, las trayectorias del injerto hacia la recuperación, el retrasplante exitoso o no exitoso y la muerte sin retrasplante aún no se han caracterizado por completo. A pesar de la excelente precisión y la eficaz capacidad de discriminación, los estudios existentes no han dilucidado el papel individual de estos eventos, ni se han desarrollado modelos competitivos en la perspectiva del retrasplante. Cabe destacar que la literatura se basa exclusivamente en estudios retrospectivos. Casi todos estos estudios abarcan un período prolongado de tiempo, a menudo son monocéntricos, no consideran el efecto de volumen del centro y no están equilibrados en el número de pacientes reclutados en cada centro. Por último, en estudios previos solo se ha incluido un pequeño número de injertos DCD e injertos ECD gestionados por máquinas de perfusión.

Objetivos del estudio:

  • Principal para desarrollar nuevos algoritmos para la predicción oportuna de la falla del aloinjerto a los 90 y 365 días utilizando un conjunto de datos prospectivo completo basado en la práctica clínica actual de los centros de alto volumen.
  • Secundario para validar los modelos predictivos ya existentes y los algoritmos recientemente desarrollados en una cohorte retrospectiva de pacientes de centros de trasplante de volumen bajo a medio; desarrollar un novedoso algoritmo dinámico basado en el tiempo, con una precisión cada vez mayor desde el 3er hasta el 7mo día postoperatorio; identificar el mejor momento para el retrasplante (después de la estratificación según las semanas, meses, trimestres postoperatorios); investigar las diferencias en la incidencia de fracaso del aloinjerto a los 90 y 365 días según los injertos de donantes DBD, DCD, LD; evaluar el efecto de las estrategias de mitigación sobre los factores precipitantes de la falla del aloinjerto a los 90 y 365 días; investigar la asociación de los algoritmos cinéticos con el desarrollo de complicaciones post-TH (lesión renal aguda, colangiopatía isquémica, otras complicaciones); identificar factores de riesgo de mortalidad que puedan contraindicar el retrasplante.

Diseño del estudio. Estudio multicéntrico, internacional, no competitivo, observacional de dos cohortes. Las dos cohortes incluyen una primera cohorte con inscripción prospectiva de pacientes y una segunda cohorte con inscripción retrospectiva.

Se constituyó un comité directivo para diseñar el estudio. Los miembros fueron identificados de acuerdo a su experiencia en el tema y atendiendo a su área geográfica (Europa, América, Asia). La lista de la Institución de todos los miembros del comité directivo se incluye arriba. Se distribuyó entre los miembros un borrador del diseño preliminar del estudio y cuestionarios posteriores sobre temas controvertidos.

No se requiere modificar la práctica estándar de los centros participantes para el manejo de donantes y receptores de TH. El estudio se ha estructurado de acuerdo con las directrices de Fortalecimiento de la elaboración de informes de estudios observacionales en epidemiología (STROBE).

Configuración. El estudio se llevará a cabo en 80 centros de trasplante de hígado de cuatro continentes (la lista final de centros participantes se publicará tan pronto como todos los centros hayan confirmado y estén listos para inscribirse).

Se crearán dos conjuntos de datos distintos para recopilar datos de los centros participantes, según a cuál de las dos cohortes pertenezcan sus pacientes.

  • Cohorte prospectiva.
  • Cohorte retrospectiva. El diseño del estudio incluye dos tiempos de evaluación (a los 90 y 365 días después del TP). Se realizará un seguimiento de los participantes durante su estadía en el hospital posterior al trasplante y en la clínica ambulatoria de trasplante de hígado después del alta hospitalaria. Se registrarán los reingresos al hospital por cualquier causa.

Variables.

Las principales categorías de variables son:

  • datos de identificación (DNI)
  • datos de características del donante
  • datos preoperatorios
  • datos histológicos del injerto
  • datos intraoperatorios
  • datos postoperatorios
  • datos de seguimiento

Los datos se ingresarán en el Formulario de informe de caso electrónico (eCRF). El eCRF se ha desarrollado utilizando el software REDCap ver 10.0.21 alojado en https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/, que incluye diez formularios:

  1. Datos de identificación (número progresivo LT, primeras 4 letras del apellido, fecha LT, tipo LT)
  2. Datos de donantes (parámetros estándar)
  3. Datos de biopsia (revisión central de diapositivas escaneadas cargadas)
  4. Evaluación preoperatoria del receptor (parámetros estándar)
  5. Cuantificación preoperatoria de sarcopenia (revisión central de la tomografía computarizada cargada)
  6. Datos intraoperatorios (parámetros quirúrgicos y anestésicos)
  7. Datos postoperatorios (día 1-10)
  8. Datos de complicaciones quirúrgicas (atención a infecciones y contraindicaciones para Re-Transplant)
  9. Indicadores de punto final de la función del injerto (tomografía computarizada, resonancia magnética)
  10. Datos de resultados a los 90 y 365 días (ICU LoS, Hospital Los, Graft Survival, Causes of Graft Loss, Patient Survival) El eCRF permite calcular fácilmente las puntuaciones, incluidas las puntuaciones L-GrAFT y EASE.

El software REDCAP realizará automáticamente la desidentificación y el cifrado de los datos.

El conjunto de datos de la cohorte retrospectiva incluirá 75 variables, previamente registradas en las fuentes de datos del centro local. Se utilizarán para validar algoritmos cinéticos publicados anteriormente.

Variables cualitativas. La histología obtenida durante la preparación del injerto en la mesa trasera, o alternativamente en cualquier momento antes de la implantación del injerto, constituirá un punto clave, aunque no es una condición obligatoria para la inscripción. Los portaobjetos de histología se escanearán en los centros locales, se desidentificarán y se cargarán en el eCRF y se leerán de forma centralizada con fines de investigación. La tomografía computarizada de los candidatos a trasplante (solo archivos DICOM) del trabajo de preinscripción se desidentificará y se cargará en el eCRF y se lee centralmente con fines de investigación. La incidencia y el grado de la colangiopatía isquémica se medirá mediante una resonancia colangiomagnética (RM) a los 10-12 meses del TH (a demanda, en base a la sospecha clínica de colangiopatía isquémica, p. niveles basales de fosfatasa alcalina). Los archivos DICOM se anonimizarán y se cargarán en el eCRF y se leerán de forma centralizada con fines de investigación.

Variables cuantitativas. Las variables cuantitativas se explorarán primero mediante el análisis faltante en tres niveles: a nivel central; a nivel de país; a nivel continental. Luego, se evaluarán mediante análisis descriptivos en la población general y según tres tipos principales de injertos. Las características del donante, preoperatorio, intraoperatorio, histología del injerto y datos de resultados postoperatorios se evaluarán como predictores potenciales del resultado principal, es decir, la supervivencia del aloinjerto, así como la supervivencia del paciente a los 90 y 365 días. Los datos mencionados anteriormente también se implementarán en algoritmos para elegir la mejor ventana de tiempo dentro de la cual se someterá a un nuevo trasplante. Impacto de la edad del donante, porcentaje de macroesteatosis del injerto, tiempo de isquemia caliente del donante, tiempo de isquemia caliente asistólica del donante, tiempo de isquemia caliente del receptor, tiempo de isquemia fría, incidencia del síndrome post-reperfusión, duración de la estancia (LoS) en el hospital e incidencia de la trombosis vascular y de complicaciones biliares (anastomóticas y no anastomóticas) serán evaluadas atendiendo al tipo de injerto.

Tipo de estudio

De observación

Inscripción (Anticipado)

5000

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Argentina
      • Buenos Aires, Argentina, C1199ABB
        • Division of Hepato Pancreatic Biliary Surgery and Liver Transplant Unit, Department of General Surgery, Hospital Italiano de Buenos Aires
        • Contacto:
  • Brasil
      • Blumenau, Brasil, 89010-906
        • Liver Transplant Division, Santa Isabel Hospital
        • Contacto:
  • Canadá
      • Toronto, Canadá, M5G 1L7
        • Multi-Organ Transplant and HPB Surgical Oncology, Division of General Surgery, University Health Network
        • Contacto:
  • España
  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • Dumont-UCLA Transplant and Liver Cancer Centers, Department of Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA
        • Contacto:
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01655
        • Division of Organ Transplantation, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Hospital, University of Massachusetts
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Transplantation Center, Digestive Disease and Surgery Institute, Cleveland Clinic
        • Contacto:
  • India
      • Chennai, India, 600044
  • Italia
      • Padova, Italia, 35122
        • Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, Padova University Hospital
        • Contacto:
      • Roma, Italia, 00161
        • General Surgery and Organ Transplantation Unit, Sapienza University of Rome
        • Contacto:
      • Roma, Italia, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
      • Roma, Italia, 00168
        • GSTeP - Gemelli Science and Technology Park, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
        • Contacto:
  • Japón
      • Shinjuku-Ku, Japón, 162-8666
        • Department of Surgery, Tokyo Women's Medical University
        • Contacto:
  • Países Bajos
      • Rotterdam, Países Bajos, 3015 GD
        • Erasmus MC Transplant Institute, University Medical Center Rotterdam, Department of Surgery, Division of Hepato-Pancreato-Biliary and Transplant Surgery
        • Contacto:
  • Porcelana
      • Guangzhou, Porcelana, 510060
        • First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
        • Contacto:
  • Reino Unido
      • Edinburgh, Reino Unido, EH16 4SA
        • Department of Transplant Surgery, Edinburgh Transplant Centre, Royal Infirmary of Edinburgh
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Método de muestreo

Muestra no probabilística

Población de estudio

5000 pacientes de 80 centros de trasplante hepático (tamaño objetivo), divididos en dos cohortes:

  • Prospectivo: 2000 pacientes de 40 centros de alto volumen (realizando ≥65 TH al año); 50 trasplantes consecutivos; Período de seguimiento de 365 días.
  • Retrospectivo: 3000 pacientes de 40 centros de volumen medio-bajo (que realizan <65 LT al año); recopilación de datos de LT realizados entre el 31/12/2019 y el 1/1/2017; 75 casos por centro.

Los centros de alto volumen también podrán inscribir pacientes en la cohorte retrospectiva, inscribiendo un total de 125 trasplantes (50 prospectivos y 75 retrospectivos).

Cada cohorte puede acomodar >40 centros sin alterar el diseño equilibrado del estudio (una vez que se ha alcanzado el objetivo de 40 centros, cada cohorte puede crecer un 20 % por encima del objetivo sin alterar el equilibrio).

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Receptores adultos (≥18 años)
  2. Primer trasplante (los casos de retrasplante deben inscribirse si el primer trasplante es parte del estudio)
  3. Injertos DBD
  4. Injertos DCD (controlados y no controlados)
  5. Injertos DBD y DCD gestionados por máquinas de perfusión
  6. Injertos de donantes vivos (injertos de lóbulo derecho e izquierdo) trasplantados a receptores adultos.
  7. Injertos hepáticos divididos (injertos de lóbulo izquierdo y de lóbulo derecho) trasplantados a receptores adultos.

Criterio de exclusión:

  1. Injertos combinados (p. ej., hígado-riñón, hígado-corazón, hígado-páncreas, injertos multiviscerales)
  2. Injertos de dominó
  3. Injertos heterotópicos
  4. Injertos dobles
  5. Receptores sometidos a trasplante hepático por colangiocarcinoma y metástasis hepáticas colorrectales

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Modelos observacionales: Grupo
  • Perspectivas temporales: Otro

Cohortes e Intervenciones

Grupo / Cohorte
Intervención / Tratamiento
Cohorte prospectivo
Receptores de trasplante de hígado de centros de alto volumen (es decir, que realizan >= 65 LT por año)
Procedimiento: Trasplante de hígado
Las personas con enfermedad hepática en etapa terminal se someterán a un trasplante de hígado de donantes vivos o fallecidos.
Cohorte retrospectiva
Receptores de trasplante de hígado de centros de volumen bajo a medio (es decir, que realizan <65 LT por año) y centros de volumen alto
Procedimiento: Trasplante de hígado
Las personas con enfermedad hepática en etapa terminal se someterán a un trasplante de hígado de donantes vivos o fallecidos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fracaso del aloinjerto
Periodo de tiempo: dentro de los 90 días posteriores al trasplante de hígado
la pérdida irreversible de la función del injerto que lleva al retrasplante o a la muerte del paciente
dentro de los 90 días posteriores al trasplante de hígado
Fracaso del aloinjerto
Periodo de tiempo: dentro de los 365 días posteriores al trasplante de hígado
la pérdida irreversible de la función del injerto que lleva al retrasplante o a la muerte del paciente
dentro de los 365 días posteriores al trasplante de hígado

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tiempo para el retrasplante
Periodo de tiempo: 365 dias
El tiempo transcurrido desde el primer hasta el segundo trasplante de hígado
365 dias
Complicaciones después del trasplante de hígado
Periodo de tiempo: 90 dias
El desarrollo de complicaciones post-TH como insuficiencia renal aguda, sepsis, insuficiencia respiratoria, trombosis vascular
90 dias
Colangiopatía isquémica
Periodo de tiempo: 365 dias
El desarrollo de cambios relacionados con la isquemia en las vías biliares de los injertos que requieren tratamiento activo (desde antibióticos hasta el retrasplante)
365 dias

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Colaboradores

Mayo Clinic
Hospital Italiano de Buenos Aires
University of California, Los Angeles
University of Roma La Sapienza
The Cleveland Clinic
Erasmus Medical Center
University of Toronto
First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
University of Massachusetts, Worcester
Hospital Universitario La Paz
Royal Infirmary of Edinburgh
University Hospital Padova
Tokyo Women's Medical University
Dr. Rela Institute & Medical Centre
Universidade Federal do Paraná

Investigadores

  • Investigador principal: Vatche Agopian, University of California, Los Angeles
  • Investigador principal: Alfonso W Avolio, Fondazione Policlinico universitario Agostino Gemelli IRCCS, Rome, Italy

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Anticipado)

1 de abril de 2022

Finalización primaria (Anticipado)

1 de diciembre de 2023

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de abril de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

11 de marzo de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de marzo de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

21 de marzo de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

21 de marzo de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de marzo de 2022

Última verificación

1 de marzo de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Otros números de identificación del estudio

  • 4571

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

Indeciso

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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