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Sviluppo di modelli di previsione per il fallimento dell'allotrapianto dopo il trapianto di fegato (IMPROVEMENT)

11 marzo 2022 aggiornato da: Prof. Alfonso Avolio, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Studio osservazionale prospettico, non competitivo, multicentrico internazionale per convalidare e ottimizzare i modelli di previsione del fallimento dell'allotrapianto a 90 giorni e a 1 anno dopo il trapianto di fegato

La rapida identificazione del fallimento dell'allotrapianto (AF) è altamente auspicabile per indirizzare i pazienti al trapianto di fegato, al fine di massimizzare i risultati e preservare la sicurezza dei pazienti.

Recentemente si sono resi disponibili sofisticati modelli cinetici, che offrono la possibilità di prevedere la FA a 90 giorni con un'accuratezza senza precedenti, calcolando i dati dei primi 10 giorni dopo il trapianto di fegato (LT).

Il crescente utilizzo di criteri estesi e donatori di morte cardiaca stimola la comunità dei trapianti a perfezionare ulteriormente tali modelli predittivi e convalidarli su una popolazione di pazienti su scala più ampia in tutte le nazioni.

Questo studio mira a sviluppare nuovi algoritmi per la previsione tempestiva della FA a 90 e 365 giorni utilizzando una coorte internazionale prospettica di centri ad alto volume, per convalidarli su un'ampia coorte retrospettiva, per identificare il momento migliore per il ritrapianto, per stratificare il rischio di FA secondo il tipo di innesto (es. DBD, ECD, DCD, LD), per soppesare l'effetto delle strategie di mitigazione del rischio e per valutare la correlazione con morbilità e mortalità post-LT.

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sfondo. Durante l'ultimo decennio, l'espansione del pool di donatori utilizzando innesti di donatori a criteri estesi (ECD) e quelli dopo morte cardiaca (DCD) ha ridisegnato l'attenzione sull'insuccesso dell'allotrapianto (AF) dovuto a danno da ischemia-riperfusione dopo trapianto di fegato. La diagnosi tempestiva di FA è di fondamentale importanza per definire l'indicazione per il nuovo trapianto precoce. Inoltre, gli innesti di ECD e DCD non solo possono sviluppare AF durante i primi 90 giorni (fallimento precoce dell'allotrapianto, EAF) ma anche un tipo di fallimento a lenta evoluzione, che si presenta fino a 365 giorni.

I tempi di valutazione e le modalità per individuare tempestivamente la FA sono ancora oggetto di ricerca. Allo stesso tempo, non esiste consenso sui predittori più accurati di FA e sulle possibili strategie di mitigazione. Inoltre, gli innesti ECD e DCD sono gravati da una maggiore incidenza di colangiopatia ischemica, che si sviluppa tipicamente dopo 6-12 mesi, che è anche causa di FA e necessità di nuovo trapianto.

Due punteggi, uno sviluppato negli Stati Uniti presso l'Università della California di Los Angeles (L-GrAFT) e uno in Italia su base multicentrica (EASE), consentono la previsione di EAF con ottime C-statistiche. Entrambi sono stati convalidati su popolazioni esterne multicentriche. I punteggi L-GrAFT e EASE sono calcolati al giorno 10 dopo LT; è stata sviluppata e convalidata una modifica del punteggio L-GrAFT al giorno 7. Entrambi i punteggi sono proposti anche per quantificare il grado di recupero dell'innesto negli studi traslazionali. Tuttavia, il ruolo prognostico dell'istopatologia pre-trapianto dell'innesto così come la caratterizzazione dettagliata delle dinamiche che rendono il ritrapianto sostenibile o controindicato e le possibilità di intervento per mitigare il rischio correlato all'innesto rimangono esigenze non soddisfatte. Infine, le differenze tra i modelli fenotipici dei vari tipi di trapianto (DBD, innesti da donatore deceduto dopo morte cardiaca [DCD] e innesti da donatore vivente [LD]) non sono state studiate, né è stato intrapreso un ampio studio prospettico.

Fondamento logico. La previsione tempestiva della FA è fondamentale per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un nuovo trapianto di emergenza prima che si sviluppino complicanze gravi. Quando nei primi 2-4 giorni dopo il trapianto si verificano citolisi massiva e chiari segni di insufficienza epatica, l'indicazione per un nuovo trapianto è chiara, indipendentemente dall'evidenza di trombosi dei vasi epatici. Tuttavia, trascorsi da 5 a 10 giorni dopo il trapianto, la decisione se ritrapiantare o meno è spesso difficile. La FA è il risultato di una complessa interazione tra fattori perioperatori del donatore, relativi all'approvvigionamento e del ricevente. Tutti contribuiscono a determinare la gravità e la capacità di recupero dal danno da ischemia-riperfusione. Tuttavia, diverse condizioni e/o eventi postoperatori possono precipitare tale capacità (ad esempio, danno ischemico cardiaco preoperatorio, fragilità-sarcopenia, rigetto del trapianto, tossicità da farmaci, insufficienza renale o gravi infezioni o sepsi). Solo una parte di questi fattori è stata studiata. Inoltre, sebbene i punteggi L-GrAFT e EASE possano predire la FA dopo 7-10 giorni, le traiettorie dell'innesto verso il recupero, il ritrapianto riuscito o non riuscito e la morte senza ritrapianto non sono state ancora completamente caratterizzate. Nonostante l'eccellente accuratezza e l'efficace capacità di discriminazione, gli studi esistenti non hanno chiarito il ruolo individuale di questi eventi, né sono stati sviluppati modelli competitivi nella prospettiva del ritrapianto. In particolare, la letteratura si basa esclusivamente su studi retrospettivi. Quasi tutti questi studi coprono un lungo periodo di tempo, sono spesso monocentrici, non considerano l'effetto del volume centrale e non sono bilanciati nel numero di pazienti reclutati in ciascun centro. Infine, solo un piccolo numero di innesti DCD e innesti ECD gestiti da macchine di perfusione è stato incluso in studi precedenti.

Obiettivi dello studio:

  • Principale per sviluppare nuovi algoritmi per la previsione tempestiva del fallimento dell'allotrapianto a 90 e 365 giorni utilizzando un set di dati completo raccolto in modo prospettico basato sull'attuale pratica clinica dei centri ad alto volume.
  • Secondario per convalidare i modelli predittivi già esistenti e gli algoritmi di nuova concezione su una coorte retrospettiva di pazienti provenienti da centri di trapianto a basso e medio volume; sviluppare un nuovo algoritmo dinamico basato sul tempo, con accuratezza crescente dal 3° al 7° giorno post-operatorio; identificare il momento migliore per il nuovo trapianto (dopo la stratificazione in base alle settimane, mesi, trimestri post-operatori); indagare le differenze nell'incidenza del fallimento dell'allotrapianto a 90 e 365 giorni secondo gli innesti di donatori DBD, DCD, LD; valutare l'effetto delle strategie di mitigazione sui fattori scatenanti del fallimento dell'allotrapianto a 90 e 365 giorni; indagare l'associazione di algoritmi cinetici con lo sviluppo di complicanze post-LT (danno renale acuto, colangiopatia ischemica, altre complicanze); per identificare i fattori di rischio per la mortalità che possono controindicare il nuovo trapianto.

Progettazione dello studio. Studio multicentrico, internazionale, non competitivo, osservazionale a due coorti. Le due coorti includono una prima coorte con arruolamento prospettico dei pazienti e una seconda coorte con arruolamento retrospettivo.

È stato costituito un comitato direttivo per progettare lo studio. I membri sono stati individuati in base alla loro esperienza sul tema e prestando attenzione alla loro area geografica (Europa, Americhe, Asia). L'elenco dell'Istituzione di tutti i membri del comitato direttivo è riportato sopra. Una bozza del disegno preliminare dello studio e dei successivi questionari su questioni controverse è stata fatta circolare tra i membri.

Non è richiesta alcuna modifica alla prassi standard dei centri partecipanti per la gestione dei donatori e riceventi LT. Lo studio è stato strutturato secondo le linee guida Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Collocamento. Lo studio sarà condotto in 80 centri di trapianto di fegato di quattro continenti (l'elenco definitivo dei centri partecipanti sarà pubblicato non appena tutti i centri avranno confermato e saranno pronti ad arruolarsi).

Verranno creati due dataset distinti per raccogliere dati dai centri partecipanti, a seconda di quale delle due coorti appartengono i loro pazienti.

  • Coorte prospettica.
  • Coorte retrospettiva. Il disegno dello studio prevede due tempi di valutazione (a 90 e 365 giorni dopo il LT). I partecipanti saranno seguiti durante la loro degenza ospedaliera post-trapianto e presso la clinica ambulatoriale per il trapianto di fegato dopo la dimissione dall'ospedale. Verranno registrate le riammissioni in ospedale per qualsiasi causa.

Variabili.

Le principali categorie di variabili sono:

  • dati di identificazione (ID)
  • dati sulle caratteristiche del donatore
  • dati preoperatori
  • dati istologici dell'innesto
  • dati intraoperatori
  • dati post operatori
  • dati di follow-up

I dati verranno inseriti nel Case Report Form elettronico (eCRF). La eCRF è stata sviluppata utilizzando il software REDCap ver 10.0.21 ospitato su https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/, che comprende dieci moduli:

  1. Dati identificativi (numero progressivo LT, prime 4 lettere del cognome, data LT, tipo LT)
  2. Dati del donatore (parametri standard)
  3. Dati della biopsia (revisione centrale dei vetrini scansionati caricati)
  4. Valutazione preoperatoria del ricevente (parametri standard)
  5. Quantificazione preoperatoria della Sarcopenia (revisione centrale della TAC caricata)
  6. Dati intraoperatori (parametri chirurgici e anestetici)
  7. Dati postoperatori (giorni 1-10)
  8. Dati complicanze chirurgiche (facendo attenzione alle infezioni e alle controindicazioni al Re-Trapianto)
  9. End Point Indicatori della funzione dell'innesto (TAC, RM)
  10. Dati sugli esiti a 90 e 365 giorni (ICU LoS, Hospital Los, Graft Survival, Cause di Graft Loss, Patient Survival) L'eCRF consente un facile calcolo dei punteggi, compresi i punteggi L-GrAFT e EASE.

Il software REDCAP eseguirà automaticamente l'anonimizzazione e la crittografia dei dati.

Il set di dati di coorte retrospettivo includerà 75 variabili, precedentemente registrate nelle fonti di dati del centro locale. Saranno utilizzati per convalidare algoritmi cinetici precedentemente pubblicati.

Variabili qualitative. L'esame istologico ottenuto durante la preparazione del back-table graft, o in alternativa in qualsiasi momento prima dell'impianto del graft, costituirà un punto chiave sebbene non una condizione obbligatoria per l'arruolamento. I vetrini istologici verranno scansionati presso i centri locali, anonimizzati e caricati sull'eCRF e letti centralmente per scopi di ricerca. La scansione TC dei candidati al trapianto (solo file DICOM) dal work-up precedente all'elenco verrà anonimizzata e caricata sulla eCRF e letto centralmente per scopi di ricerca. L'incidenza e il grado della colangiopatia ischemica saranno misurati mediante una risonanza magnetica colangio-magnetica (MR) a 10-12 mesi dopo il LT (su richiesta, sulla base del sospetto clinico di colangiopatia ischemica, ad es. livelli basali di fosfatasi alcalina). I file DICOM saranno resi anonimi e caricati su eCRF e letti centralmente per scopi di ricerca.

Variabili quantitative. Le variabili quantitative saranno prima esplorate attraverso l'analisi mancante a tre livelli: a livello centrale; a livello nazionale; a livello continentale. Quindi, saranno valutati mediante analisi descrittiva nella popolazione complessiva e in base a tre principali tipi di innesto. Le caratteristiche del donatore, i dati preoperatori, intraoperatori, istologici dell'innesto e gli esiti postoperatori saranno valutati come potenziali predittori dell'esito principale, ovvero la sopravvivenza dell'allotrapianto, nonché della sopravvivenza del paziente a 90 e 365 giorni. I suddetti dati saranno anche implementati in algoritmi per scegliere la migliore finestra temporale entro la quale sottoporsi a nuovo trapianto. Impatto dell'età del donatore, percentuale del trapianto di macro-steatosi, tempo di ischemia calda del donatore, tempo di ischemia calda asistolica del donatore, tempo di ischemia calda del ricevente, tempo di ischemia fredda, incidenza della sindrome post-riperfusione, durata della degenza (LoS) in ospedale e incidenza di verranno valutate le trombosi vascolari e le complicanze biliari (anastomotiche e non) prestando attenzione al tipo di innesto.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

5000

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Argentina
      • Buenos Aires, Argentina, C1199ABB
        • Division of Hepato Pancreatic Biliary Surgery and Liver Transplant Unit, Department of General Surgery, Hospital Italiano de Buenos Aires
        • Contatto:
  • Brasile
      • Blumenau, Brasile, 89010-906
        • Liver Transplant Division, Santa Isabel Hospital
        • Contatto:
  • Canada
      • Toronto, Canada, M5G 1L7
        • Multi-Organ Transplant and HPB Surgical Oncology, Division of General Surgery, University Health Network
        • Contatto:
  • Cina
      • Guangzhou, Cina, 510060
  • Giappone
      • Shinjuku-Ku, Giappone, 162-8666
  • India
      • Chennai, India, 600044
  • Italia
      • Padova, Italia, 35122
        • Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, Padova University Hospital
        • Contatto:
      • Roma, Italia, 00161
        • General Surgery and Organ Transplantation Unit, Sapienza University of Rome
        • Contatto:
      • Roma, Italia, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS
      • Roma, Italia, 00168
  • Olanda
      • Rotterdam, Olanda, 3015 GD
        • Erasmus MC Transplant Institute, University Medical Center Rotterdam, Department of Surgery, Division of Hepato-Pancreato-Biliary and Transplant Surgery
        • Contatto:
  • Regno Unito
      • Edinburgh, Regno Unito, EH16 4SA
        • Department of Transplant Surgery, Edinburgh Transplant Centre, Royal Infirmary of Edinburgh
        • Contatto:
  • Spagna
  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90095
        • Dumont-UCLA Transplant and Liver Cancer Centers, Department of Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA
        • Contatto:
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Stati Uniti, 32224
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Stati Uniti, 01655
        • Division of Organ Transplantation, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Hospital, University of Massachusetts
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44195
        • Transplantation Center, Digestive Disease and Surgery Institute, Cleveland Clinic
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

5000 pazienti provenienti da 80 centri di trapianto di fegato (dimensione target), divisi in due coorti:

  • Prospettico: 2000 pazienti provenienti da 40 centri ad alto volume (eseguendo ≥65 LT all'anno); 50 trapianti consecutivi; Periodo di follow-up di 365 giorni.
  • Retrospettiva: 3000 pazienti provenienti da 40 centri di volume medio-basso (performazioni <65 LT all'anno); raccolta dati dei LT effettuati tra il 31/12/2019 e il 1/1/2017; 75 casi per centro.

I centri ad alto volume potranno arruolare pazienti anche nella coorte retrospettiva, arruolando un totale di 125 trapianti (50 prospettici e 75 retrospettivi).

Ciascuna coorte può ospitare >40 centri senza alterare il disegno bilanciato dello studio (una volta raggiunto l'obiettivo di 40 centri, ciascuna coorte può crescere del 20% al di sopra dell'obiettivo senza alterare l'equilibrio).

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Destinatari adulti (≥18 anni)
  2. Primo trapianto (i casi di ritrapianto devono essere arruolati se il primo trapianto fa parte dello studio)
  3. Innesti DBD
  4. Innesti DCD (controllati e non controllati)
  5. Innesti DBD e DCD gestiti da macchine di perfusione
  6. Innesti da donatore vivente (sia del lobo sinistro che del lobo destro) trapiantati in riceventi adulti.
  7. Innesti di fegato divisi (sia lobo sinistro che innesti del lobo destro) trapiantati in riceventi adulti.

Criteri di esclusione:

  1. Innesti combinati (ad es. fegato-rene, fegato-cuore, fegato-pancreas, innesti multiviscerali)
  2. Innesti domino
  3. Innesti eterotopici
  4. Doppi innesti
  5. Destinatari sottoposti a trapianto di fegato per colangiocarcinoma e metastasi epatiche colorettali

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Coorte
  • Prospettive temporali: Altro

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Coorte prospettica
Destinatari di trapianto di fegato da centri ad alto volume (ovvero, che eseguono >= 65 LT all'anno)
Procedura: Trapianto di fegato
Gli individui con malattia epatica allo stadio terminale saranno sottoposti a trapianto di fegato da donatori deceduti o viventi
Coorte retrospettiva
Destinatari di trapianto di fegato da centri di volume medio-basso (ovvero, che eseguono <65 LT all'anno) e centri ad alto volume
Procedura: Trapianto di fegato
Gli individui con malattia epatica allo stadio terminale saranno sottoposti a trapianto di fegato da donatori deceduti o viventi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Fallimento dell'allotrapianto
Lasso di tempo: entro 90 giorni dal trapianto di fegato
la perdita irreversibile della funzione dell'innesto che porta al nuovo trapianto o alla morte del paziente
entro 90 giorni dal trapianto di fegato
Fallimento dell'allotrapianto
Lasso di tempo: entro 365 giorni dal trapianto di fegato
la perdita irreversibile della funzione dell'innesto che porta al nuovo trapianto o alla morte del paziente
entro 365 giorni dal trapianto di fegato

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tempo di ritrapianto
Lasso di tempo: 365 giorni
Il tempo è trascorso dal primo al secondo trapianto di fegato
365 giorni
Complicanze dopo il trapianto di fegato
Lasso di tempo: 90 giorni
Lo sviluppo di complicanze post-LT come danno renale acuto, sepsi, insufficienza respiratoria, trombosi vascolare
90 giorni
Colangiopatia ischemica
Lasso di tempo: 365 giorni
Lo sviluppo di cambiamenti correlati all'ischemia nei dotti biliari degli innesti che richiedono un trattamento attivo (dagli antibiotici fino al nuovo trapianto)
365 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Collaboratori

Mayo Clinic
Hospital Italiano de Buenos Aires
University of California, Los Angeles
University of Roma La Sapienza
The Cleveland Clinic
Erasmus Medical Center
University of Toronto
First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
University of Massachusetts, Worcester
Hospital Universitario La Paz
Royal Infirmary of Edinburgh
University Hospital Padova
Tokyo Women's Medical University
Dr. Rela Institute & Medical Centre
Universidade Federal do Paraná

Investigatori

  • Investigatore principale: Vatche Agopian, University of California, Los Angeles
  • Investigatore principale: Alfonso W Avolio, Fondazione Policlinico universitario Agostino Gemelli IRCCS, Rome, Italy

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Anticipato)

1 aprile 2022

Completamento primario (Anticipato)

1 dicembre 2023

Completamento dello studio (Anticipato)

1 aprile 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 marzo 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

11 marzo 2022

Primo Inserito (Effettivo)

21 marzo 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

21 marzo 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 marzo 2022

Ultimo verificato

1 marzo 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 4571

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

Indeciso

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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