Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Разработка моделей прогнозирования отказа аллотрансплантата после трансплантации печени (IMPROVEMENT)

11 марта 2022 г. обновлено: Prof. Alfonso Avolio, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Международное многоцентровое проспективное неконкурентное обсервационное исследование для проверки и оптимизации моделей прогнозирования 90-дневной и 1-летней недостаточности аллотрансплантата после трансплантации печени

Своевременное выявление несостоятельности аллотрансплантата (AF) крайне желательно для направления пациентов на ретрансплантацию печени, чтобы максимизировать результаты и сохранить безопасность пациентов.

Недавно стали доступны сложные кинетические модели, дающие возможность прогнозировать 90-дневную ФП с беспрецедентной точностью путем вычисления данных за первые 10 дней после трансплантации печени (ТП).

Растущее использование расширенных критериев и доноров сердечной смерти стимулирует сообщество трансплантологов к дальнейшему совершенствованию таких прогностических моделей и проверке их на более крупном масштабе популяции пациентов в разных странах.

Это исследование направлено на разработку новых алгоритмов для своевременного прогнозирования ФП через 90 и 365 дней с использованием проспективной международной когорты из крупных центров, их валидацию на большой ретроспективной когорте, определение наилучшего времени для ретрансплантации, стратификацию риска. ФП в зависимости от типа трансплантата (т.е. DBD, ECD, DCD, LD), чтобы взвесить влияние стратегий снижения риска и оценить корреляцию с заболеваемостью и смертностью после ТП.

Обзор исследования

Статус

Еще не набирают

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон. В течение последнего десятилетия расширение пула доноров за счет использования трансплантатов от доноров с расширенными критериями (ECD) и трансплантатов после сердечной смерти (DCD) вновь привлекло внимание к отказу аллотрансплантата (AF) из-за ишемически-реперфузионного повреждения после трансплантации печени. Своевременная диагностика ФП имеет первостепенное значение для определения показаний к ранней повторной трансплантации. Кроме того, в трансплантатах от ECD и DCD может развиться ФП не только в течение первых 90 дней (раннее отторжение аллотрансплантата, EAF), но и медленно развивающийся тип отказа, который проявляется до 365 дней.

Время оценки и способы быстрого выявления ФП до сих пор являются предметом исследований. В то же время нет единого мнения о наиболее точных предикторах ФП и возможных стратегиях ее смягчения. Кроме того, трансплантаты ECD и DCD отягощены более высокой частотой ишемической холангиопатии, которая обычно развивается через 6–12 месяцев, что также является причиной ФП и необходимости ретрансплантации.

Две шкалы, одна разработана в США в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (L-GrAFT) и одна в Италии на многоцентровой основе (EASE), позволяют прогнозировать EAF с отличной C-статистикой. Оба были проверены на многоцентровых внешних популяциях. Показатели L-GrAFT и EASE рассчитывают на 10-й день после ТП; была разработана и подтверждена модификация оценки L-GrAFT на 7-й день. Обе шкалы также предложены для количественной оценки степени восстановления трансплантата в поступательных исследованиях. Тем не менее, прогностическая роль гистопатологии трансплантата перед трансплантацией, а также подробная характеристика динамики, которая делает повторную трансплантацию устойчивой или противопоказанной, и возможности вмешательства для снижения риска, связанного с трансплантатом, остаются неудовлетворенными потребностями. Наконец, различия между фенотипическими паттернами различных типов трансплантатов (DBD, отмершие донорские трансплантаты после сердечной смерти [DCD] и живые донорские трансплантаты [LD]) не исследовались, и не было проведено большого проспективного исследования.

Обоснование. Своевременное прогнозирование ФП имеет решающее значение для выявления пациентов, потенциально получающих пользу от спасательной ретрансплантации, до того, как разовьются тяжелые осложнения. При появлении массивного цитолиза и явных признаков печеночной недостаточности в первые 2-4 дня после ТП показания к ретрансплантации очевидны независимо от признаков тромбоза печеночных сосудов. Тем не менее, спустя 5-10 дней после трансплантации решение о повторной трансплантации часто бывает сложным. ФП возникает в результате сложного взаимодействия периоперационных факторов донора, связанных с доставкой и реципиента. Все они способствуют определению тяжести и возможности восстановления после ишемически-реперфузионного повреждения. Тем не менее, некоторые состояния и/или послеоперационные события могут ускорить такую ​​возможность (например, предоперационное ишемическое повреждение сердца, слабость-саркопения, отторжение трансплантата, лекарственная токсичность, почечная недостаточность или тяжелые инфекции или сепсис). Изучена лишь часть этих факторов. Кроме того, хотя оценки L-GrAFT и EASE могут предсказать ФП через 7–10 дней, траектории трансплантата в направлении выздоровления, успешной или неудачной ретрансплантации и смерти без ретрансплантации еще не полностью охарактеризованы. Несмотря на превосходную точность и эффективную дискриминационную способность, существующие исследования не выявили индивидуальную роль этих событий, а также не были разработаны конкурентные модели с точки зрения ретрансплантации. Примечательно, что литература основана исключительно на ретроспективных исследованиях. Почти все эти исследования охватывают длительный период времени, часто являются моноцентрическими, не учитывают эффект объема центра и не сбалансированы по количеству набранных пациентов в каждом центре. Наконец, в предыдущие исследования было включено лишь небольшое количество графтов DCD и графтов ECD, управляемых перфузионными аппаратами.

Цели исследования:

  • В первую очередь разработать новые алгоритмы для своевременного прогнозирования отторжения аллотрансплантата через 90 и 365 дней с использованием комплексного проспективно собранного набора данных, основанного на текущей клинической практике центров с большим объемом операций.
  • Во-вторых, для проверки уже существующих прогностических моделей и недавно разработанных алгоритмов на ретроспективной когорте пациентов из центров трансплантации с низким и средним объемом; разработать новый динамический алгоритм, основанный на времени, с повышением точности с 3-го по 7-й послеоперационный день; определить оптимальные сроки повторной трансплантации (после стратификации по послеоперационным неделям, месяцам, триместрам); исследовать различия в частоте отторжения аллотрансплантата через 90 и 365 дней в зависимости от донорских трансплантатов DBD, DCD, LD; оценить влияние стратегий смягчения на факторы, провоцирующие отторжение аллотрансплантата через 90 и 365 дней; исследовать связь кинетических алгоритмов с развитием осложнений после ТП (острое повреждение почек, ишемическая холангиопатия, другие осложнения); выявить факторы риска смертности, которые могут быть противопоказаниями к повторной трансплантации.

Дизайн исследования. Многоцентровое, международное, неконкурентное, обсервационное двухкогортное исследование. Две когорты включают первую когорту с проспективным набором пациентов и вторую когорту с ретроспективным набором.

Для разработки исследования был создан руководящий комитет. Члены были определены в соответствии с их опытом по теме и с учетом их географического региона (Европа, Америка, Азия). Список Учреждения всех членов руководящего комитета приведен выше. Проект предварительного плана исследования и последующие анкеты по спорным вопросам были распространены среди членов.

Никаких изменений в стандартной практике участвующих центров по ведению доноров и реципиентов ТП не требуется. Исследование было структурировано в соответствии с рекомендациями по усилению отчетности об наблюдательных исследованиях в эпидемиологии (STROBE).

Параметр. Исследование будет проводиться в 80 центрах трансплантации печени с четырех континентов (окончательный список участвующих центров будет опубликован, как только все центры подтвердят участие и будут готовы к участию).

Будут созданы два отдельных набора данных для сбора данных из участвующих центров, в зависимости от того, к какой из двух когорт принадлежат их пациенты.

  • Перспективная когорта.
  • Ретроспективная когорта. Дизайн исследования включает два периода оценки (через 90 и 365 дней после ТП). Участники будут находиться под наблюдением во время их пребывания в больнице после трансплантации и в амбулаторной клинике по пересадке печени после выписки из больницы. Повторные госпитализации по любой причине будут регистрироваться.

Переменные.

Основные категории переменных:

  • идентификационные данные (ID)
  • данные о характеристиках донора
  • предоперационные данные
  • данные гистологии трансплантата
  • интраоперационные данные
  • послеоперационные данные
  • последующие данные

Данные будут внесены в электронную форму истории болезни (eCRF). eCRF был разработан с использованием программного обеспечения REDCap версии 10.0.21, размещенного по адресу https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/, которое включает десять форм:

  1. Идентификационные данные (прогрессивный номер LT, первые 4 буквы фамилии, дата LT, тип LT)
  2. Данные донора (стандартные параметры)
  3. Данные биопсии (центральная ревизия загруженных отсканированных препаратов)
  4. Предоперационная оценка реципиента (стандартные параметры)
  5. Предоперационная количественная оценка саркопении (центральная ревизия загруженной компьютерной томографии)
  6. Интраоперационные данные (параметры операции и анестезии)
  7. Послеоперационные данные (1-10 день)
  8. Данные о хирургических осложнениях (с учетом инфекций и противопоказаний к повторной трансплантации)
  9. Индикаторы конечной точки функции трансплантата (КТ, МРТ)
  10. Данные результатов через 90 и 365 дней (LOS в отделении интенсивной терапии, потеря в больнице, выживание трансплантата, причины потери трансплантата, выживание пациента) eCRF позволяет легко рассчитать баллы, включая баллы L-GrAFT и EASE.

Программное обеспечение REDCAP автоматически выполнит деидентификацию и шифрование данных.

Ретроспективный когортный набор данных будет включать 75 переменных, ранее зарегистрированных в местных источниках данных. Они будут использоваться для проверки ранее опубликованных кинетических алгоритмов.

Качественные переменные. Гистология, полученная во время подготовки трансплантата с обратной стороны или альтернативно в любое время до имплантации трансплантата, будет ключевым моментом, хотя и не обязательным условием для включения. Гистологические слайды будут сканироваться в местных центрах, деидентифицированы и загружены в eCRF и централизованно прочитаны для исследовательских целей. КТ-сканирование кандидатов на трансплантацию (только файлы DICOM) из предварительной обработки листинга будет деидентифицировано и загружено в eCRF и централизованно читать в исследовательских целях. Частоту и степень ишемической холангиопатии будут измерять с помощью холангиомагнитного резонанса (МР) через 10-12 месяцев после ТП (по требованию, на основании клинического подозрения на ишемическую холангиопатию, например, более чем двукратное увеличение исходный уровень щелочной фосфатазы). Файлы DICOM будут обезличены, загружены в eCRF и централизованно прочитаны для исследовательских целей.

Количественные переменные. Количественные переменные сначала будут изучаться путем пропущенного анализа на трех уровнях: на центральном уровне; на уровне страны; на континентальном уровне. Затем они будут оценены описательным анализом в общей популяции и в соответствии с тремя основными типами трансплантатов. Характеристики донора, предоперационные и интраоперационные данные, гистология трансплантата и данные послеоперационного исхода будут оцениваться как потенциальные предикторы основного исхода, т. е. выживаемости аллотрансплантата, а также выживаемости пациентов через 90 и 365 дней. Вышеупомянутые данные также будут реализованы в алгоритмах для выбора наилучшего временного окна, в пределах которого будет проведена повторная трансплантация. Влияние возраста донора, процента макростеатоза трансплантата, времени тепловой ишемии у донора, времени асистолической теплой ишемии у донора, времени теплой ишемии у реципиента, времени холодовой ишемии, частоты постреперфузионного синдрома, продолжительности пребывания (LoS) в больнице и частоты сосудистый тромбоз и билиарные осложнения (анастомотические и неанастомотические) будут оцениваться с учетом типа трансплантата.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Ожидаемый)

5000

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Аргентина
      • Buenos Aires, Аргентина, C1199ABB
        • Division of Hepato Pancreatic Biliary Surgery and Liver Transplant Unit, Department of General Surgery, Hospital Italiano de Buenos Aires
        • Контакт:
  • Бразилия
      • Blumenau, Бразилия, 89010-906
        • Liver Transplant Division, Santa Isabel Hospital
        • Контакт:
  • Индия
      • Chennai, Индия, 600044
        • Dr Rela Institute and Medical Centre
        • Контакт:
  • Испания
      • Madrid, Испания, 28046
  • Италия
      • Padova, Италия, 35122
        • Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, Padova University Hospital
        • Контакт:
      • Roma, Италия, 00161
        • General Surgery and Organ Transplantation Unit, Sapienza University of Rome
        • Контакт:
      • Roma, Италия, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario A. gemelli, IRCCS
      • Roma, Италия, 00168
        • GSTeP - Gemelli Science and Technology Park, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
        • Контакт:
  • Канада
      • Toronto, Канада, M5G 1L7
        • Multi-Organ Transplant and HPB Surgical Oncology, Division of General Surgery, University Health Network
        • Контакт:
  • Китай
      • Guangzhou, Китай, 510060
        • First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
        • Контакт:
  • Нидерланды
      • Rotterdam, Нидерланды, 3015 GD
        • Erasmus MC Transplant Institute, University Medical Center Rotterdam, Department of Surgery, Division of Hepato-Pancreato-Biliary and Transplant Surgery
        • Контакт:
  • Соединенное Королевство
      • Edinburgh, Соединенное Королевство, EH16 4SA
        • Department of Transplant Surgery, Edinburgh Transplant Centre, Royal Infirmary of Edinburgh
        • Контакт:
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Dumont-UCLA Transplant and Liver Cancer Centers, Department of Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA
        • Контакт:
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32224
        • Department of Transplant, Mayo Clinic Florida
        • Контакт:
    • Massachusetts
      • Worcester, Massachusetts, Соединенные Штаты, 01655
        • Division of Organ Transplantation, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Hospital, University of Massachusetts
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
        • Transplantation Center, Digestive Disease and Surgery Institute, Cleveland Clinic
        • Контакт:
  • Япония
      • Shinjuku-Ku, Япония, 162-8666
        • Department of Surgery, Tokyo Women's Medical University
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

5000 пациентов из 80 центров трансплантации печени (целевой размер), разделенных на две группы:

  • Перспективно: 2000 пациентов из 40 крупных центров (выполнение ≥65 ТП в год); 50 последовательных трансплантаций; 365-дневный период наблюдения.
  • Ретроспективно: 3000 пациентов из 40 центров среднего и малого объема (выполнение <65 ТТ в год); сбор данных о LT, проведенных в период с 31.12.2019 по 01.01.2017; 75 случаев на центр.

Крупные центры также смогут регистрировать пациентов в ретроспективной когорте, в общей сложности 125 трансплантаций (50 проспективных и 75 ретроспективных).

Каждая когорта может включать более 40 центров без изменения сбалансированного плана исследования (после достижения целевого показателя в 40 центров каждая когорта может увеличиться на 20% по сравнению с целевым показателем без изменения баланса).

Описание

Критерии включения:

  1. Взрослые реципиенты (≥18 лет)
  2. Первая трансплантация (случаи повторной трансплантации должны быть зарегистрированы, если первая трансплантация является частью исследования)
  3. трансплантаты DBD
  4. Трансплантаты DCD (управляемые и неуправляемые)
  5. Трансплантаты DBD и DCD, управляемые перфузионными аппаратами
  6. Трансплантаты живых доноров (трансплантаты как левой, так и правой доли), трансплантированные взрослым реципиентам.
  7. Расщепленные трансплантаты печени (трансплантаты как левой, так и правой доли), трансплантированные взрослым реципиентам.

Критерий исключения:

  1. Комбинированные трансплантаты (например, печень-почка, печень-сердце, печень-поджелудочная железа, мультивисцеральные трансплантаты)
  2. Прививки домино
  3. Гетеротопические трансплантаты
  4. Двойные трансплантаты
  5. Реципиенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу холангиокарциномы и метастазов колоректального рака в печень

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Наблюдательные модели: Когорта
  • Временные перспективы: Другой

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Перспективная когорта
Реципиенты трансплантата печени из крупных центров (т. е. выполняющих >= 65 ТП в год)
Процедура: Трансплантация печени
Людям с терминальной стадией заболевания печени будет проведена трансплантация печени от умерших или живых доноров.
Ретроспективная когорта
Реципиенты трансплантата печени из центров с низким и средним объемом (т. е. выполняющих <65 ТП в год) и центров с большим объемом
Процедура: Трансплантация печени
Людям с терминальной стадией заболевания печени будет проведена трансплантация печени от умерших или живых доноров.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Отказ аллотрансплантата
Временное ограничение: в течение 90 дней после трансплантации печени
необратимая потеря функции трансплантата, ведущая к повторной трансплантации или смерти пациента
в течение 90 дней после трансплантации печени
Отказ аллотрансплантата
Временное ограничение: в течение 365 дней после трансплантации печени
необратимая потеря функции трансплантата, ведущая к повторной трансплантации или смерти пациента
в течение 365 дней после трансплантации печени

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время до ретрансплантации
Временное ограничение: 365 дней
Время, прошедшее от первой до второй пересадки печени
365 дней
Осложнения после трансплантации печени
Временное ограничение: 90 дней
Развитие осложнений после ТП, таких как острая почечная недостаточность, сепсис, дыхательная недостаточность, тромбоз сосудов.
90 дней
Ишемическая холангиопатия
Временное ограничение: 365 дней
Развитие ишемически обусловленных изменений желчевыводящих путей трансплантатов, требующих активного лечения (от антибиотиков до ретрансплантации)
365 дней

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Соавторы

Mayo Clinic
Hospital Italiano de Buenos Aires
University of California, Los Angeles
University of Roma La Sapienza
The Cleveland Clinic
Erasmus Medical Center
University of Toronto
First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
University of Massachusetts, Worcester
Hospital Universitario La Paz
Royal Infirmary of Edinburgh
University Hospital Padova
Tokyo Women's Medical University
Dr. Rela Institute & Medical Centre
Universidade Federal do Paraná

Следователи

  • Главный следователь: Vatche Agopian, University of California, Los Angeles
  • Главный следователь: Alfonso W Avolio, Fondazione Policlinico universitario Agostino Gemelli IRCCS, Rome, Italy

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Ожидаемый)

1 апреля 2022 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 декабря 2023 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 апреля 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

11 марта 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 марта 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 марта 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 марта 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 марта 2022 г.

Последняя проверка

1 марта 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Другие идентификационные номера исследования

  • 4571

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Не определился

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться