간이식 후 동종이식 실패 예측 모델 개발 (IMPROVEMENT)

배경. 지난 10년 동안 확장 기준 기증자(ECD) 이식편과 심장사 후 이식편(DCD)을 사용한 기증자 풀의 확장은 간 이식 후 허혈-재관류 손상으로 인한 동종이식 실패(AF)에 대한 관심을 다시 불러일으켰습니다. AF의 신속한 진단은 조기 재이식의 적응증을 정의하는 데 가장 중요합니다. 또한, ECD 및 DCD의 이식편은 초기 90일 동안 AF가 발생할 수 있을 뿐만 아니라(초기 동종이식 실패, EAF) 365일까지 나타나는 느리게 진화하는 유형의 실패도 발생할 수 있습니다.

AF를 신속하게 식별하기 위한 평가 시간과 양식은 여전히 ​​연구 대상입니다. 동시에 AF의 가장 정확한 예측 변수와 가능한 완화 전략에 대한 합의가 없습니다. 또한, ECD 및 DCD 이식편은 일반적으로 6~12개월 후에 발생하는 허혈성 담관병증의 발생률이 높으며, 이는 AF의 원인이기도 하며 재이식의 필요성이 있습니다.

미국 캘리포니아 로스엔젤레스 대학(L-GrAFT)에서 개발된 점수와 이탈리아에서 다중 중심 기반(EASE)으로 개발된 점수 2개를 통해 우수한 C-통계로 EAF를 예측할 수 있습니다. 둘 다 다중심 외부 모집단에서 검증되었습니다. L-GrAFT 및 EASE 점수는 LT 후 10일째에 계산됩니다. 7일째 L-GrAFT 점수 수정이 개발 및 검증되었습니다. 번역 연구에서 이식편 회복 정도를 정량화하기 위해 두 점수 모두 제안됩니다. 그러나 이식편의 이식 전 조직병리학의 예후적 역할과 재이식을 지속 가능하거나 금기로 만드는 역학의 상세한 특성 및 이식편 관련 위험을 완화하기 위해 개입할 가능성은 충족되지 않은 요구 사항으로 남아 있습니다. 마지막으로, 다양한 이식 유형(DBD, 심장사 후 사망한 기증자 이식편[DCD] 및 살아있는 기증자 이식편[LD])의 표현형 패턴 간의 차이는 조사되지 않았으며 대규모 전향적 연구도 수행되지 않았습니다.

이론적 해석. 심방세동의 시기적절한 예측은 심각한 합병증이 발생하기 전에 구조 재이식으로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 환자를 식별하는 데 중추적입니다. LT 후 처음 2-4일 이내에 대량 세포용해 및 명확한 간부전 징후가 발생하면 간혈관 혈전증의 증거와는 별개로 재이식에 대한 적응증이 명확합니다. 그럼에도 불구하고 이식 후 5~10일이 지나면 재이식 여부를 결정하는 것이 어려운 경우가 많습니다. AF는 기증자, 조달 관련 및 수혜자 수술 전후 요인 간의 복잡한 상호 작용으로 인해 발생합니다. 그들 모두는 허혈-재관류 손상으로부터 회복하는 중증도 및 능력을 결정하는 데 기여합니다. 그러나 여러 조건 및/또는 수술 후 사건이 그러한 능력을 촉진할 수 있습니다(예: 수술 전 심장 허혈성 손상, 허약성 근감소증, 이식 거부, 약물 독성, 신부전 또는 심각한 감염 또는 패혈증). 이러한 요소 중 일부만 연구되었습니다. 또한, L-GrAFT 및 EASE 점수가 7~10일 후 AF를 예측할 수 있지만, 이식편의 회복, 성공적인 또는 실패한 재이식 및 재이식 없이 사망하는 궤적은 아직 완전히 특성화되지 않았습니다. 뛰어난 정확도와 효과적인 판별 능력에도 불구하고 기존 연구에서는 이러한 이벤트의 개별 역할을 해명하지 않았으며 재이식 관점에서 경쟁 모델도 개발되지 않았습니다. 특히 문학은 전적으로 회고적 연구에 기반을 두고 있습니다. 거의 모든 이러한 연구는 장기간에 걸쳐 진행되고 종종 단일 중심적이며 센터 볼륨 효과를 고려하지 않으며 각 센터에서 모집된 환자 수의 균형이 맞지 않습니다. 마지막으로, 관류 기계로 관리되는 소수의 DCD 이식편과 ECD 이식편만 이전 연구에 포함되었습니다.

연구 목표:

• 90일 및 365일에 동종이식 실패를 적시에 예측하기 위한 새로운 알고리즘을 개발하는 일차적 목적은 대규모 센터의 현재 임상 실습을 기반으로 하는 포괄적인 전향적으로 수집된 데이터 세트를 사용하는 것입니다.
• 이미 존재하는 예측 모델과 새로 개발된 알고리즘을 소용량 이식 센터에서 중용량 이식 센터 환자의 후향적 코호트에 대해 검증하기 위해 이차적으로; 수술 후 3일에서 7일까지 정확도를 높이는 새로운 시간 기반 동적 알고리즘을 개발합니다. 재이식을 위한 최적의 시간을 식별하기 위해(수술 후 주, 월, 삼 분기에 따른 계층화 후); DBD, DCD, LD 기증자 이식편에 따라 90일과 365일에 동종이식 실패 발생률의 차이를 조사하기 위해; 90일 및 365일에 동종이식 실패의 촉진 요인에 대한 완화 전략의 효과를 평가하기 위해; 운동 알고리즘과 LT 후 합병증(급성 신장 손상, 허혈성 담관병증, 기타 합병증)의 발달과의 연관성을 조사하기 위해; 재이식을 금할 수 있는 사망 위험 요인을 식별합니다.

연구 디자인. 다기관, 국제, 비경쟁, 관찰 2코호트 연구. 두 코호트는 전향적 환자 등록을 포함하는 첫 번째 코호트와 후향적 등록을 포함하는 두 번째 코호트를 포함합니다.

연구를 설계하기 위해 운영위원회가 구성되었습니다. 회원들은 주제에 대한 경험과 지리적 영역(유럽, 아메리카, 아시아)에 대한 관심에 따라 식별되었습니다. 모든 운영위원회 구성원의 기관 목록은 위에 포함되어 있습니다. 예비 연구 설계의 초안과 논란이 되는 문제에 대한 후속 설문지가 회원들 사이에 회람되었습니다.

LT 기부자 및 수혜자 관리를 위한 참여 센터 표준 관행에 대한 수정이 필요하지 않습니다. 이 연구는 역학 관찰 연구 보고 강화(STROBE) 지침에 따라 구성되었습니다.

환경. 이 연구는 4개 대륙의 80개 간 이식 센터에서 실시될 예정입니다(참가 센터의 최종 목록은 모든 센터가 확인되고 등록 준비가 되는 즉시 발표됩니다).

환자가 속한 두 코호트에 따라 참여 센터에서 데이터를 수집하기 위해 두 개의 개별 데이터 세트가 생성됩니다.

• 예비 코호트.
• 회고적 코호트. 연구 설계에는 두 가지 평가 시간(LT 후 90일 및 365일)이 포함됩니다. 참가자는 이식 후 입원 기간 동안 및 퇴원 후 간 이식 외래 진료소에서 후속 조치를 받게 됩니다. 어떤 이유로든 병원 재입원은 기록됩니다.

변수.

주요 변수 범주는 다음과 같습니다.

• 식별 데이터(ID)
• 기증자 특성 데이터
• 수술 전 데이터
• 이식 조직학 데이터
• 수술 중 데이터
• 수술 후 데이터
• 후속 데이터

데이터는 전자 증례 보고 양식(eCRF)에 입력됩니다. eCRF는 https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/에서 호스팅되는 REDCap 버전 10.0.21 소프트웨어를 사용하여 개발되었으며 여기에는 10가지 형식이 포함됩니다.

1. ID 데이터(LT 진행형 숫자, 성의 첫 4자, LT 날짜, LT 유형)
2. 기증자 데이터(표준 매개변수)
3. 생검 데이터(업로드된 스캔 슬라이드의 중앙 개정판)
4. 수혜자의 수술 전 평가(표준 매개변수)
5. 근감소증의 수술 전 정량화(업로드된 CT 스캔의 중앙 개정)
6. 수술 중 데이터(수술 및 마취 파라미터)
7. 수술 후 데이터(1-10일)
8. 수술 합병증 데이터(재이식에 대한 감염 및 금기 사항에 주의)
9. 이식 기능의 종점 지표(CT 스캔, MR)
10. 90일 및 365일 결과 데이터(ICU LoS, 병원 손실, 이식 생존, 이식 손실 원인, 환자 생존) eCRF를 사용하면 L-GrAFT 및 EASE 점수를 포함한 점수를 쉽게 계산할 수 있습니다.

REDCAP 소프트웨어는 데이터의 비식별화 및 암호화를 자동으로 수행합니다.

소급 코호트 데이터 세트에는 이전에 로컬 센터 데이터 소스에 등록된 75개의 변수가 포함됩니다. 이전에 게시된 운동 알고리즘을 검증하는 데 사용됩니다.

질적 변수. 백 테이블 이식편 준비 중 또는 대안적으로 이식편 이식 전 언제든지 얻은 조직학은 등록을 위한 필수 조건은 아니지만 핵심 포인트를 구성합니다. 조직학 슬라이드는 지역 센터에서 스캔되고 식별되지 않고 eCRF에 업로드되며 연구 목적으로 중앙에서 읽힙니다. 사전 등록 정밀 검사에서 이식 후보 CT 스캔(DICOM 파일만 해당)은 식별되지 않고 업로드됩니다. eCRF에서 연구 목적으로 중앙에서 읽습니다. 허혈성 담관병증의 발생률 및 등급은 LT 후 10-12개월에 담관-자기 공명(MR)에 의해 측정될 것입니다(허혈성 담관병증의 임상적 의심에 기초하여 주문형, 예를 들어, 담관의 2배 이상 증가) 기본 알칼리성 포스파타제 수준). DICOM 파일은 익명으로 처리되어 eCRF에 업로드되고 연구 목적으로 중앙에서 읽힙니다.

양적 변수. 정량적 변수는 세 가지 수준에서 누락된 분석을 통해 먼저 탐색됩니다. 국가 수준에서; 대륙 수준에서. 그런 다음 세 가지 주요 이식편 유형에 따라 전체 모집단의 설명 분석을 통해 평가됩니다. 기증자 특성, 수술 전, 수술 중, 이식편 조직학 및 수술 후 결과 데이터는 주요 결과, 즉 동종이식 생존뿐만 ​​아니라 90일 및 365일에서의 환자 생존의 잠재적인 예측 인자로 평가됩니다. 위에서 언급한 데이터는 재이식을 수행하는 최상의 시간 창을 선택하는 알고리즘에서도 구현됩니다. 기증자 연령, 거대 지방증의 이식 비율, 기증자 온 허혈 시간, 기증자 무수축성 온 허혈 시간, 수혜자 온 허혈 시간, 냉 허혈 시간, 재관류 후 증후군 발생률, 입원 기간(LoS) 및 발생률의 영향 혈관 혈전증 및 담도 합병증(문합 및 비문합)은 이식 유형에 주의하면서 평가됩니다.