Ennustusmallien kehittäminen allograftin epäonnistumiseen maksansiirron jälkeen (IMPROVEMENT)

Tausta. Viime vuosikymmenen aikana luovuttajajoukon laajentaminen käyttämällä laajennettujen kriteerien luovuttajien (ECD) siirteitä ja sydänkuoleman jälkeisiä (DCD) siirteitä on kiinnittänyt huomiota allograftin epäonnistumiseen (AF), joka johtuu maksansiirron jälkeisestä iskemia-reperfuusiovauriosta. AF:n nopea diagnoosi on äärimmäisen tärkeää määriteltäessä indikaatiota varhaiselle uudelleensiirrolle. Lisäksi ECD- ja DCD-siirteet voivat kehittää AF:n ensimmäisten 90 päivän aikana (varhainen allograftin epäonnistuminen, EAF), vaan myös hitaasti kehittyvän epäonnistumisen, joka esiintyy 365 päivään asti.

Arviointiajat ja menetelmät AF:n nopeaan tunnistamiseen ovat edelleen tutkimuksen kohteena. Samaan aikaan ei ole olemassa yksimielisyyttä AF:n tarkimmista ennustajista ja mahdollisista lieventämisstrategioista. Lisäksi ECD- ja DCD-siirteitä rasittaa suurempi iskeemisen kolangiopatian ilmaantuvuus, joka kehittyy tyypillisesti 6–12 kuukauden kuluttua, mikä on myös AF:n syy ja uudelleensiirtotarve.

Kaksi pistemäärää, joista toinen kehitettiin Yhdysvalloissa Kalifornian yliopistossa Los Angelesissa (L-GrAFT) ja toinen Italiassa monikeskiseltä pohjalta (EASE), mahdollistavat EAF:n ennustamisen erinomaisilla C-tilastoilla. Molemmat validoitiin monikeskisillä ulkoisilla populaatioilla. L-GrAFT- ja EASE-pisteet lasketaan päivänä 10 LT:n jälkeen; L-GrAFT-pistemäärän modifikaatio päivänä 7 on kehitetty ja validoitu. Molempia pisteitä ehdotetaan myös siirteen palautumisasteen kvantifiointiin translaatiotutkimuksissa. Siirteen siirtoa edeltävän histopatologian ennusteellinen rooli sekä dynamiikan yksityiskohtainen karakterisointi, joka tekee uudelleensiirrosta kestävän tai vasta-aiheisen, ja mahdollisuudet puuttua siirteeseen liittyvän riskin lieventämiseen jäävät kuitenkin täyttämättä. Lopuksi, eroja eri siirtotyyppien (DBD, kuolleiden luovuttajien siirteet sydänkuoleman jälkeen [DCD] ja elävän luovuttajan siirteet [LD]) fenotyyppisten kuvioiden välillä ei ole tutkittu, eikä laajaa prospektiivista tutkimusta ole tehty.

Perustelut. AF:n oikea-aikainen ennustaminen on ratkaisevan tärkeää, jotta voidaan tunnistaa potilaat, jotka mahdollisesti hyötyvät pelastustoimista ennen vakavien komplikaatioiden kehittymistä. Kun massiivinen sytolyysi ja selkeitä maksan vajaatoiminnan merkkejä ilmaantuu 2–4 ensimmäisen päivän aikana LT:n jälkeen, uudelleensiirteen indikaatio on selvä, riippumatta maksan verisuonten tromboosin todisteista. Siitä huolimatta, 5–10 päivää elinsiirron jälkeen, päätös uudelleensiirrosta on usein haastavaa. AF johtuu monimutkaisesta vuorovaikutuksesta luovuttajan, hankintaan liittyvien ja vastaanottajan perioperatiivisten tekijöiden välillä. Kaikki ne auttavat määrittämään iskemia-reperfuusiovaurion vakavuuden ja kyvyn toipua. Useat tilat ja/tai leikkauksen jälkeiset tapahtumat voivat kuitenkin laukaista tällaisen kyvyn (esim. leikkausta edeltävä sydämen iskeeminen vaurio, hauraus-sarkopenia, siirteen hyljintä, lääketoksisuus, munuaisten vajaatoiminta tai vakavat infektiot tai sepsis). Vain osa näistä tekijöistä on tutkittu. Lisäksi vaikka L-GrAFT- ja EASE-pisteet voivat ennustaa AF:n 7-10 päivän jälkeen, siirteen liikeratoja kohti toipumista, onnistunutta tai epäonnistunutta uudelleensiirtoa ja kuolemaa ilman uudelleensiirtoa ei ole vielä täysin karakterisoitu. Erinomaisesta tarkkuudesta ja tehokkaasta erottelukyvystä huolimatta olemassa olevissa tutkimuksissa ei ole selvitetty näiden tapahtumien yksittäistä roolia, eikä kilpailevia malleja ole kehitetty uudelleensiirron näkökulmasta. Erityisesti kirjallisuus perustuu yksinomaan retrospektiivisiin tutkimuksiin. Melkein kaikki nämä tutkimukset kattavat pitkän ajanjakson, ovat usein yksikeskeisiä, eivät ota huomioon keskuksen tilavuusvaikutusta, eivätkä ne ole tasapainossa kunkin keskuksen rekrytoitujen potilaiden lukumäärän suhteen. Lopuksi, vain pieni määrä DCD-siirteitä ja ECD-siirteitä, joita hoidetaan perfuusiokoneilla, on sisällytetty aikaisempiin tutkimuksiin.

Opintojen tavoitteet:

• Ensisijainen uusien algoritmien kehittäminen allograftin epäonnistumisen ennustamiseksi oikea-aikaisesti 90 ja 365 päivän kohdalla käyttämällä kattavaa prospektiivista kerättyä tietojoukkoa, joka perustuu nykyiseen kliiniseen käytäntöön suurivolyymeissä keskuksissa.
• Toissijainen jo olemassa olevien ennustavien mallien ja äskettäin kehitettyjen algoritmien validoimiseksi retrospektiiviselle potilasryhmälle pieni- ja keskimääräisistä siirtokeskuksista; kehittää uusi aikapohjainen dynaaminen algoritmi, jonka tarkkuus kasvaa 3. - 7. leikkauksen jälkeisestä päivästä; tunnistaa paras aika uudelleensiirrolle (kerrostuksen jälkeen leikkauksen jälkeisten viikkojen, kuukausien, raskauskolmanneksien mukaan); tutkia eroja allograftin epäonnistumisen ilmaantuvuudessa 90 ja 365 päivän kohdalla DBD-, DCD-, LD-luovuttajasiirteiden mukaan; arvioida lieventämisstrategioiden vaikutus allograftin epäonnistumisen aiheuttaviin tekijöihin 90. ja 365. päivän kohdalla; tutkia kineettisten algoritmien yhteyttä LT-jälkeisten komplikaatioiden kehittymiseen (akuutti munuaisvaurio, iskeeminen kolangiopatia, muut komplikaatiot); tunnistaa kuolleisuuden riskitekijät, jotka voivat olla vasta-aiheisia uudelleensiirrolle.

Opintojen suunnittelu. Monikeskus, kansainvälinen, ei-kilpaileva, havainnollinen kahden kohortin tutkimus. Näihin kahteen kohorttiin kuuluu ensimmäinen kohortti, jossa on potentiaalisia potilaita, ja toinen kohortti, jossa rekisteröinti tapahtuu jälkikäteen.

Tutkimuksen suunnittelua varten perustettiin ohjauskomitea. Jäsenet tunnistettiin heidän kokemuksensa perusteella ja huomioimalla heidän maantieteellisen alueensa (Eurooppa, Amerikka, Aasia). Luettelo toimielimestä kaikista ohjauskomitean jäsenistä on yllä. Luonnos alustavasta tutkimussuunnitelmasta ja myöhemmät kyselylomakkeet kiistanalaisista asioista jaettiin jäsenten kesken.

Osallistuvien keskusten standardikäytäntöön LT-luovuttajien ja vastaanottajien hallinnassa ei vaadita muutoksia. Tutkimus on rakennettu Epidemiologian havainnointitutkimusten raportoinnin vahvistaminen (Strenthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) -ohjeiden mukaisesti.

Asetus. Tutkimus suoritetaan 80 maksansiirtokeskuksessa neljältä mantereelta (lopullinen luettelo osallistuvista keskuksista julkaistaan ​​heti, kun kaikki keskukset ovat vahvistaneet ja ovat valmiita ilmoittautumaan).

Kaksi erillistä tietojoukkoa luodaan keräämään tietoja osallistuvista keskuksista riippuen siitä, kumpaan kahdesta kohortista heidän potilaansa kuuluvat.

• Tuleva kohortti.
• Retrospektiivinen kohortti. Tutkimussuunnitelma sisältää kaksi arviointiaikaa (90 ja 365 päivää LT:n jälkeen). Osallistujia seurataan siirron jälkeisen sairaalahoidon aikana ja maksansiirtopoliklinikalla sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Palautukset sairaalaan mistä tahansa syystä kirjataan.

Muuttujat.

Päämuuttujaluokat ovat:

• tunnistetiedot (ID)
• luovuttajan ominaisuuksia koskevat tiedot
• leikkausta edeltävät tiedot
• siirteen histologiset tiedot
• intraoperatiiviset tiedot
• leikkauksen jälkeiset tiedot
• seurantatiedot

Tiedot syötetään sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). eCRF on kehitetty käyttämällä REDCap ver 10.0.21 -ohjelmistoa, joka sijaitsee osoitteessa https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/ ja joka sisältää kymmenen lomaketta:

1. Henkilötiedot (LT progressiivinen numero, sukunimen 4 ensimmäistä kirjainta, LT-päivämäärä, LT-tyyppi)
2. Luovuttajatiedot (vakioparametrit)
3. Biopsiatiedot (ladattujen skannattujen diojen keskitetty versio)
4. Vastaanottajan leikkausta edeltävä arviointi (vakioparametrit)
5. Sarkopenian kvantifiointi ennen leikkausta (ladatun CT-skannauksen keskustarkistus)
6. Leikkauksen sisäiset tiedot (kirurgiset ja anestesiaparametrit)
7. Leikkauksen jälkeiset tiedot (päivät 1-10)
8. Tiedot kirurgisista komplikaatioista (kiinnitä huomiota infektioihin ja uudelleensiirron vasta-aiheisiin)
9. Siirteen toiminnan päätepisteindikaattorit (CT-skannaus, MR)
10. Tulostiedot 90 ja 365 päivän kohdalla (ICU LoS, sairaalan häviäminen, siirteen eloonjääminen, siirteen menettämisen syyt, potilaan eloonjääminen) eCRF mahdollistaa helpon pistemäärän laskemisen, mukaan lukien L-GrAFT- ja EASE-pisteet.

REDCAP-ohjelmisto suorittaa automaattisesti tietojen tunnistamisen ja salauksen.

Retrospektiivinen kohorttitietojoukko sisältää 75 muuttujaa, jotka on aiemmin rekisteröity paikalliskeskuksen tietolähteisiin. Niitä käytetään aiemmin julkaistujen kineettisten algoritmien validointiin.

Laadulliset muuttujat. Histologia, joka on saatu pöytäsiirteen valmistelun aikana tai vaihtoehtoisesti milloin tahansa ennen siirteen istutusta, on keskeinen, vaikkakaan ei pakollinen ehto rekisteröinnille. Histologiset diat skannataan paikallisissa keskuksissa, niiden tunniste poistetaan ja ladataan eCRF:ään ja luetaan keskitetysti tutkimustarkoituksiin. Siirtokandidaattien CT-skannaus (vain DICOM-tiedostot) luettelointia edeltävästä työstä poistetaan ja ladataan. eCRF:ssä ja luettavissa keskitetysti tutkimustarkoituksiin. Iskeemisen kolangiopatian ilmaantuvuus ja aste mitataan kolangiomagneettisella resonanssilla (MR) 10-12 kuukautta LT:n jälkeen (tilauksesta, joka perustuu iskeemisen kolangiopatian kliiniseen epäilyyn, esim. yli kaksinkertaiseen kolangiopatian lisääntymiseen). alkalisen fosfataasin perustasot). DICOM-tiedostot anonymisoidaan ja ladataan eCRF:ään ja luetaan keskitetysti tutkimustarkoituksiin.

Määrälliset muuttujat. Kvantitatiivisia muuttujia tutkitaan ensin puuttuvien analyysien avulla kolmella tasolla: keskustasolla; maatasolla; mantereen tasolla. Sitten ne arvioidaan kuvailevalla analyysillä koko populaatiossa ja kolmen päägraftityypin mukaan. Luovuttajien ominaisuudet, ennen leikkausta, intraoperatiiviset, siirteen histologia ja postoperatiiviset tulostiedot arvioidaan mahdollisina päätuloksen, eli allograftin eloonjäämisen, sekä potilaan eloonjäämisen ennustajana 90 ja 365 päivän kohdalla. Yllämainitut tiedot toteutetaan myös algoritmeilla parhaan aikaikkunan valitsemiseksi, jonka sisällä uudelleensiirrännälle tehdään. Luovuttajan iän vaikutus, siirteen makrosteatoosiprosentti, luovuttajan lämpimän iskemian aika, luovuttajan asystolisen lämpimän iskemian aika, vastaanottajan lämpimän iskemian aika, kylmän iskemian aika, reperfuusion jälkeisen oireyhtymän ilmaantuvuus, sairaalassaoloajan pituus (LoS) ja iskemian ilmaantuvuus verisuonitukos ja sappikomplikaatiot (anastomoosit ja ei-anastomoosit) arvioidaan kiinnittäen huomiota siirteen tyyppiin.