Un estudio del fármaco IMGN632 en niños con leucemia que ha reaparecido después del tratamiento o es difícil de tratar

Criterios de inclusión:

• Los pacientes de los sitios del Children's Oncology Group (COG) deben inscribirse en APAL2020SC
• Los pacientes deben tener >= 12 meses y menos de 22 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio
• El peso del paciente al momento de la inscripción debe ser >= 10 kg

• Los pacientes deben cumplir con la elegibilidad en la cohorte adecuada para su diagnóstico y estado de la enfermedad.

  • Cohorte 1 (Monoterapia Fase 1):

    • Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

      • El paciente debe tener una muestra de médula ósea que muestre >= 5 % de blastos leucémicos por citometría de flujo

      • El paciente debe haber sido diagnosticado con AML, B-ALL, T-ALL o leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) y cumplir con uno de los siguientes criterios de enfermedad:

        • Segunda o mayor recaída O

        • Enfermedad que es refractaria a la terapia de recaída

          • El tratamiento refractario a la recaída se define como enfermedad persistente después de al menos un ciclo de quimioterapia de inducción para tratar la enfermedad recidivante.
      • El paciente debe tener blastos leucémicos que sean positivos para CD123 por citometría de flujo según lo determine la institución de tratamiento o mediante pruebas de laboratorio de referencia.

  • Cohorte 2 (búsqueda de dosis combinada) y cohorte 3 (combinación aleatoria de fase 2):

    • Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

      • El paciente debe tener AML en la primera recaída con una muestra de médula ósea que muestre >= 1 % de blastos leucémicos por citometría de flujo
      • El paciente debe tener blastos leucémicos CD123 positivos por citometría de flujo según lo determine la institución de tratamiento o mediante pruebas de laboratorio de referencia.
      • Solo para la cohorte 3: la AML del paciente no está relacionada con el tratamiento

  • Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) - Todas las cohortes

    • Los pacientes pueden tener un estado de enfermedad CNS1, CNS2, CNS3 sin signos clínicos o síntomas neurológicos que sugieran leucemia del SNC, como parálisis del nervio facial, afectación cerebral/ocular o síndrome hipotalámico.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 (>= 50 % de la puntuación de Lansky o Karnofsky). Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Consulte la tabla de agentes mielosupresores/anticancerosos en el sitio web del COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressedAnti-CancerAgents.pdf. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

  • Quimioterapia citotóxica: no debe haber recibido dentro de los 14 días posteriores al ingreso a este estudio, excepto hidroxiurea o corticosteroides

    • NOTA: La citorreducción con hidroxiurea o corticosteroides debe interrumpirse antes de comenzar el tratamiento del protocolo. Se permite el uso de esteroides para otros fines, como la premedicación para prevenir una reacción alérgica o durante la anestesia.

  • Terapia citotóxica intratecal

    • No se requiere un período de espera para los pacientes que han recibido cualquier combinación de citarabina intratecal, metotrexato y/o hidrocortisona.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de un conjugado de anticuerpo-fármaco. Para los anticuerpos no modificados o los anticuerpos que interactúan con las células T, deben haber transcurrido 2 semividas antes de la inscripción. Cualquier toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a Grado =< 1
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta

  • Radioterapia (RT):

    • han transcurrido 14 días para RT local paliativa (puerto pequeño);
    • deben haber transcurrido >= 84 días si RT craneoespinal previa o si >= 50% radiación de pelvis;
    • >= 42 días deben haber transcurrido si otra radiación sustancial de la médula ósea (BM)
    • Para brazos de terapia combinada: los pacientes deben haber recibido =< 13,6 Gy de radiación previa en el mediastino

  • Infusiones de células madre:

    • >= 84 días desde el trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]) o infusión de refuerzo (cualquier producto de células madre, sin incluir la infusión de linfocitos del donante [DLI])
    • Sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
    • Los pacientes deben estar sin medicamentos para tratar o prevenir la enfermedad de injerto contra huésped posterior al trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos posterior al trasplante durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del protocolo.
  • Terapia celular: >= 42 días después de completar la DLI (infusión de linfocitos del donante) o cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
• Fracción de eyección (FE) de >= 55 % o si la FE no está disponible, fracción de acortamiento (SF) >= 28 % por ecocardiograma (dentro de los 21 días anteriores a la inscripción y al inicio del tratamiento del protocolo [repetir si es necesario]) Y
• Intervalo QTc corregido < 500 mseg (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

• Depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción):

  • 1 a < 2 años (edad); 0,6 mg/dL (hombre) 0,6 mg/dL (mujer)
  • 2 a < 6 años (edad); 0,8 mg/dL (hombre) 0,8 mg/dL (mujer)
  • 6 a < 10 años (edad); 1 mg/dL (hombre) 1 mg/dL (mujer)
  • 10 a < 13 años (edad); 1,2 mg/dL (hombre) 1,2 mg/dL (mujer)
  • 13 a < 16 años (edad); 1,5 mg/dL (hombre) 1,4 mg/dL (mujer)
  • >= 16 años (edad); 1,7 mg/dL (hombre) 1,4 mg/dL (mujer)
• Bilirrubina directa < 2 mg/dL (< 34 umol/L), (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción) Y

• Glutamato piruvato transaminasa sérica SGPT (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L (dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)

  • Si la anomalía hepática se debe a un infiltrado de leucemia, el paciente seguirá siendo elegible

Criterio de exclusión:

• Planes para administrar cualquier tipo de terapia contra el cáncer recetada fuera del protocolo mientras se está en terapia dirigida por el protocolo. Para la cohorte 1, se permite terapia intratecal adicional según el criterio del médico tratante
• Los inductores o inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4 están prohibidos durante los 7 días anteriores a la primera dosis de IMGN632 hasta el final del tratamiento para los componentes del estudio Fase 1 de búsqueda de dosis de monoterapia y farmacocinética (PK) y combinación de búsqueda de dosis. Para los pacientes que no participan en una parte del estudio de búsqueda de dosis, se desaconseja encarecidamente la terapia concomitante con inductores o inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4, pero no se prohíbe si está clínicamente indicada.
• Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) o leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
• Pacientes con síndrome de Down
• Pacientes con enfermedad extramedular aislada o aquellos con enfermedad mínima de la médula ósea que no cumplan con la definición de recaída o recaída refractaria como se definió anteriormente
• Pacientes con antecedentes de VOD/SOS de grado 4 (enfermedad venooclusiva/síndrome obstructivo sinusoidal) o cualquier historial de VOD/SOS de grado 3 que, a criterio del médico tratante, coloca al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de sufrir una enfermedad grave en el futuro. VOD/SOS
• Pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación
• Pacientes que reciben medicamentos para el tratamiento de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo
• Pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea congénita conocida
• Pacientes con alergia previa conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en la terapia del protocolo
• Pacientes con infección activa no controlada documentada en el momento del ingreso al estudio
• Pacientes con antecedentes de enfermedad de Wilson u otro trastorno relacionado con el cobre

• Embarazo y lactancia:

  • Pacientes de sexo femenino que están embarazadas debido a que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos para varios de los fármacos del estudio. Se requiere una prueba de embarazo para pacientes mujeres en edad fértil
  • Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés
  • Pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo (hombres y mujeres) que no hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz o abstinencia durante la duración de su participación en el estudio y durante 12 semanas después de la última dosis de IMGN632 o 6 meses después de la última dosis de DAUNOrubicina y citarabina liposoma, el que sea más largo

• Los requisitos reglamentarios

  • Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito
  • Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para estudios en humanos.