Исследование препарата IMGN632 у детей с лейкемией, которая вернулась после лечения или плохо поддается лечению

Критерии включения:

• Пациенты из центров детской онкологической группы (COG) должны быть зарегистрированы в программе APAL2020SC.
• Возраст пациентов должен быть >= 12 месяцев и моложе 22 лет на момент включения в исследование.
• Вес пациента на момент регистрации должен быть >= 10 кг.

• Пациенты должны соответствовать критериям включения в соответствующую когорту в зависимости от их диагноза и статуса заболевания.

  • Когорта 1 (монотерапия фазы 1):

    • Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

      • У пациента должен быть образец костного мозга, показывающий >= 5% лейкемических бластов по данным проточной цитометрии.

      • У пациента должен быть диагностирован ОМЛ, B-ALL, T-ALL или острый лейкоз со смешанным фенотипом (MPAL), отвечающий одному из следующих критериев заболевания:

        • Второй или более рецидив ИЛИ

        • Заболевание, рефрактерное к терапии рецидивов

          • Рефрактерность к терапии рецидива определяется как персистирующее заболевание после как минимум одного цикла индукционной химиотерапии для лечения рецидива заболевания.
      • У пациента должны быть лейкемические бласты, положительные по CD123 при проточной цитометрии, как это определено либо лечащим учреждением, либо референтной лабораторией.

  • Когорта 2 (определение комбинированной дозы) и когорта 3 (рандомизированная комбинация фазы 2):

    • Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

      • У пациента должен быть ОМЛ при первом рецидиве с образцом костного мозга, показывающим >= 1% лейкемических бластов по данным проточной цитометрии
      • У пациента должны быть лейкемические бласты, которые являются положительными по CD123 при проточной цитометрии, как это определено либо лечащим учреждением, либо референс-лабораторией.
      • Только для когорты 3: ОМЛ пациента не связан с лечением

  • Болезнь центральной нервной системы (ЦНС) — все когорты

    • Пациенты могут иметь статус заболевания ЦНС1, ЦНС2, ЦНС3 без клинических признаков или неврологических симптомов, указывающих на лейкемию ЦНС, таких как паралич лицевого нерва, поражение головного мозга/глаз или гипоталамический синдром.
• Состояние здоровья пациентов должно соответствовать шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (>= 50% по шкале Лански или Карновски). Используйте Karnofsky для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов младше 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. См. таблицу миелосупрессивных/противораковых агентов на веб-сайте COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf. Для агентов, не перечисленных в списке, продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с руководителем исследования и назначенным исследователем координатором исследования до регистрации.

  • Цитотоксическая химиотерапия: не должны получать в течение 14 дней до включения в это исследование, за исключением гидроксимочевины или кортикостероидов.

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Циторедукция гидроксимочевиной или кортикостероидами должна быть прекращена до начала протокольной терапии. Допускается использование стероидов для других целей, таких как премедикация для предотвращения аллергических реакций или во время анестезии.

  • Интратекальная цитотоксическая терапия

    • Для пациентов, получивших интратекально любую комбинацию цитарабина, метотрексата и/или гидрокортизона, период ожидания не требуется.
  • Антитела: должно пройти >= 21 дня с момента введения последней дозы конъюгата антитело-лекарственное средство. Для немодифицированных антител или антител, взаимодействующих с Т-клетками, перед включением в исследование должно пройти 2 периода полувыведения. Любая токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия

  • Лучевая терапия (ЛТ):

    • Прошло 14 дней для местной паллиативной ЛТ (малый порт);
    • >= 84 дня должно пройти, если предшествующая краниоспинальная ЛТ или если >= 50% облучения таза;
    • >= 42 дня должно было пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
    • Для групп комбинированной терапии: пациенты должны получить =< 13,6 Гр до облучения средостения.

  • Инфузии стволовых клеток:

    • >= 84 дня после аллогенной (неаутологичной) трансплантации костного мозга или стволовых клеток (с или без тотального облучения тела [ЧМТ]) или бустерной инфузии (любой продукт стволовых клеток; не включая инфузию донорских лимфоцитов [DLI])
    • Отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
    • Пациенты должны отказаться от лекарств для лечения или предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга или отторжения органов после трансплантации в течение как минимум 14 дней до начала лечения по протоколу.
  • Клеточная терапия: >= 42 дня после завершения DLI (инфузии донорских лимфоцитов) или любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
• Фракция выброса (ФВ) >= 55% или, если ФВ недоступна, фракция укорочения (ФВ) >= 28% по эхокардиограмме (в течение 21 дня до регистрации и начала терапии по протоколу [при необходимости повторить]) И
• Скорректированный интервал QTc < 500 мс (в течение 7 дней до регистрации)

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом (в течение 7 дней до регистрации):

  • от 1 до < 2 лет (возраст); 0,6 мг/дл (мужчины) 0,6 мг/дл (женщины)
  • от 2 до < 6 лет (возраст); 0,8 мг/дл (мужчины) 0,8 мг/дл (женщины)
  • от 6 до < 10 лет (возраст); 1 мг/дл (мужчины) 1 мг/дл (женщины)
  • от 10 до < 13 лет (возраст); 1,2 мг/дл (мужчины) 1,2 мг/дл (женщины)
  • от 13 до < 16 лет (возраст); 1,5 мг/дл (мужчины) 1,4 мг/дл (женщины)
  • >= 16 лет (возраст); 1,7 мг/дл (мужчины) 1,4 мг/дл (женщины)
• Прямой билирубин < 2 мг/дл (< 34 мкмоль/л) (в течение 7 дней до включения) И

• Глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки SGPT (аланинаминотрансфераза [АЛТ]) = < 135 ЕД/л (в течение 7 дней до регистрации)

  • Если аномалия печени вызвана инфильтратом лейкемии, пациент останется подходящим.

Критерий исключения:

• Планирует назначить противораковую терапию любого типа, не предусмотренную протоколом, во время терапии, направленной по протоколу. Для когорты 1 допускается дополнительная интратекальная терапия по усмотрению лечащего врача.
• Сильные индукторы или ингибиторы CYP2D6 или CYP3A4 запрещены за 7 дней до 1-й дозы IMGN632 до конца лечения как для фазы 1 определения дозы монотерапии, так и для фармакокинетического (ФК) и комбинированного компонентов исследования. Для пациентов, не включенных в часть исследования по определению дозы, сопутствующая терапия сильными индукторами или ингибиторами CYP2D6 или CYP3A4 НАСТОЯТЕЛЬНО не рекомендуется, но не запрещена при наличии клинических показаний.
• Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (ЮММЛ)
• Пациенты с синдромом Дауна
• Пациенты с изолированным экстрамедуллярным заболеванием или пациенты с минимальным поражением костного мозга, не соответствующие определению рецидива или рефрактерного к рецидиву, как определено выше.
• Пациенты с ВОБ/СОС 4-й степени в анамнезе (веноокклюзионная болезнь/синусоидальный обструктивный синдром) или любой историей ВОБ/СОС 3-й степени, которая, по усмотрению лечащего врача, подвергает пациента неприемлемо высокому риску развития тяжелой болезни в будущем. VOD/SOS
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат
• Пациенты, получающие препараты для лечения систолической дисфункции левого желудочка
• Пациенты с анемией Фанкони, синдромом Костмана, синдромом Швахмана или любым другим известным синдромом врожденной недостаточности костного мозга.
• Пациенты с известной предшествующей аллергией на любой из препаратов, используемых в протокольной терапии.
• Пациенты с подтвержденной активной неконтролируемой инфекцией на момент включения в исследование.
• Пациенты с болезнью Вильсона или другим заболеванием, связанным с медью, в анамнезе.

• Беременность и кормление грудью:

  • Пациентки женского пола, которые беременны после того, как плод токсичность и тератогенные эффекты были отмечены для некоторых из исследуемых препаратов. Тест на беременность обязателен для пациенток детородного возраста
  • Кормящие женщины, которые планируют кормить своих детей грудью
  • Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом (мужчины и женщины), которые не согласились использовать эффективный метод контрацепции или воздержание на время своего участия в исследовании и в течение 12 недель после последней дозы IMGN632 или 6 месяцев после последней дозы ДАУНОрубицина и цитарабина. липосомы, в зависимости от того, что длиннее

• Нормативные требования

  • Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие.
  • Все требования учреждения, Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Национального института рака (NCI) в отношении исследований на людях должны быть выполнены.