Uno studio sul farmaco IMGN632 nei bambini con leucemia che è tornata dopo il trattamento o è difficile da trattare

Criterio di inclusione:

• I pazienti dei siti del Children's Oncology Group (COG) devono essere arruolati su APAL2020SC
• I pazienti devono avere >= 12 mesi e meno di 22 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio
• Il peso del paziente al momento dell'arruolamento deve essere >= 10 kg

• I pazienti devono soddisfare l'idoneità nella coorte appropriata per la loro diagnosi e stato di malattia

  • Coorte 1 (fase 1 monoterapia):

    • I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

      • Il paziente deve avere un campione di midollo osseo che mostri >= 5% di blasti leucemici mediante citometria a flusso

      • Al paziente deve essere stata diagnosticata una LMA, LLA-B, LLA-T o leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL) che soddisfi uno dei seguenti criteri di malattia:

        • Seconda o maggiore ricaduta OPPURE

        • Malattia refrattaria alla terapia di ricaduta

          • Si definisce refrattaria alla terapia della recidiva una malattia persistente dopo almeno un ciclo di chemioterapia di induzione per trattare la malattia della recidiva
      • Il paziente deve avere blasti leucemici CD123-positivi mediante citometria a flusso, come determinato dall'istituto curante o mediante test di laboratorio di riferimento.

  • Coorte 2 (individuazione della dose combinata) e coorte 3 (combinazione randomizzata di fase 2):

    • I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

      • Il paziente deve avere LMA in prima recidiva con un campione di midollo osseo che mostra >= 1% di blasti leucemici mediante citometria a flusso
      • Il paziente deve avere blasti leucemici CD123-positivi mediante citometria a flusso, come determinato dall'istituto curante o mediante test di laboratorio di riferimento
      • Solo per la coorte 3: L'AML del paziente non è correlata al trattamento

  • Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) - Tutte le coorti

    • I pazienti possono avere uno stato di malattia CNS1, CNS2, CNS3 senza segni clinici o sintomi neurologici suggestivi di leucemia del SNC, come paralisi del nervo facciale, coinvolgimento cervello/occhio o sindrome ipotalamica
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (>= 50% del punteggio Lansky o Karnofsky). Utilizzare Karnofsky per pazienti > 16 anni e Lansky per pazienti = < 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Fare riferimento alla tabella degli agenti mielosoppressivi/antitumorali sul sito Web COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf. Per gli agenti non in elenco, la durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il Coordinatore di ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento.

  • Chemioterapia citotossica: non deve aver ricevuto entro 14 giorni dall'ingresso in questo studio, ad eccezione di idrossiurea o corticosteroidi

    • NOTA: la citoriduzione con idrossiurea o corticosteroidi deve essere interrotta prima dell'inizio della terapia del protocollo. È consentito l'uso di steroidi per altri scopi come la premedicazione per prevenire reazioni allergiche o durante l'anestesia

  • Terapia citotossica intratecale

    • Non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi combinazione di citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di un coniugato anticorpo-farmaco. Per gli anticorpi non modificati o gli anticorpi che coinvolgono le cellule T, devono essere trascorse 2 emivite prima dell'arruolamento. Qualsiasi tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere ripristinata al Grado =< 1
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione

  • Radioterapia (RT):

    • sono trascorsi 14 giorni per palliativo locale RT (piccolo porto);
    • >= 84 giorni devono essere trascorsi se precedente RT craniospinale o se >= 50% di irradiazione del bacino;
    • >= 42 giorni devono essere trascorsi se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
    • Per i bracci della terapia di combinazione: i pazienti devono aver ricevuto =< 13,6 Gy prima della radiazione al mediastino

  • Infusioni di cellule staminali:

    • >= 84 giorni dal trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]) o infusione boost (qualsiasi prodotto di cellule staminali; esclusa l'infusione di linfociti del donatore [DLI])
    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • I pazienti devono sospendere i farmaci per trattare o prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo dopo il trapianto per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo
  • Terapia cellulare: >= 42 giorni dopo il completamento della DLI (infusione di linfociti donatori) o qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
• Frazione di eiezione (EF) di >= 55% o se EF non disponibile, frazione di accorciamento (SF) >= 28% mediante ecocardiogramma (entro 21 giorni prima dell'arruolamento e dell'inizio della terapia del protocollo [ripetere se necessario]) E
• Intervallo QTc corretto <500 msec (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue (entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

  • da 1 a < 2 anni (età); 0,6 mg/dL (maschi) 0,6 mg/dL (femmine)
  • da 2 a < 6 anni (età); 0,8 mg/dL (maschi) 0,8 mg/dL (femmine)
  • da 6 a < 10 anni (età); 1 mg/dL (maschio) 1 mg/dL (femmina)
  • da 10 a < 13 anni (età); 1,2 mg/dL (maschi) 1,2 mg/dL (femmine)
  • da 13 a < 16 anni (età); 1,5 mg/dL (maschi) 1,4 mg/dL (femmine)
  • >= 16 anni (età); 1,7 mg/dL (maschi) 1,4 mg/dL (femmine)
• Bilirubina diretta < 2 mg/dL (< 34 umol/L), (entro 7 giorni prima dell'arruolamento) E

• Glutammato piruvato transaminasi sierico SGPT (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 135 U/L (entro 7 giorni prima dell'arruolamento)

  • Se l'anomalia epatica è dovuta a infiltrato leucemico, il paziente rimarrà idoneo

Criteri di esclusione:

• Prevede di somministrare qualsiasi tipo di terapia antitumorale non prescritta dal protocollo durante la terapia diretta dal protocollo. Per la Coorte 1, è consentita una terapia intratecale aggiuntiva a discrezione del medico curante
• Forti induttori o inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 sono proibiti per 7 giorni prima della 1a dose di IMGN632 fino alla fine del trattamento sia per i componenti dello studio di Fase 1 per la determinazione della dose in monoterapia e farmacocinetica (PK) che per la determinazione della dose in combinazione. Per i pazienti non arruolati in una porzione di determinazione della dose dello studio, la terapia concomitante con forti induttori o inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 è FORTEMENTE sconsigliata ma non vietata se clinicamente indicata
• Pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL) o leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)
• Pazienti con sindrome di Down
• Pazienti con malattia extramidollare isolata o con minima malattia del midollo osseo che non soddisfano la definizione di recidiva o recidiva refrattaria come definita sopra
• Pazienti con una precedente storia di VOD/SOS di Grado 4 (malattia veno-occlusiva/sindrome ostruttiva sinusoidale) o qualsiasi storia di VOD/SOS di Grado 3 che, a discrezione del medico curante, espongono il paziente a un rischio inaccettabilmente elevato di futuri gravi VOD/SOS
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale
• Pazienti che ricevono farmaci per il trattamento della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
• Pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare congenita nota
• Pazienti con allergia nota precedente a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nel protocollo di terapia
• Pazienti con documentata infezione attiva e incontrollata al momento dell'ingresso nello studio
• Pazienti con storia di malattia di Wilson o altri disturbi correlati al rame

• Gravidanza e allattamento:

  • Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza da quando sono stati osservati effetti tossici fetali ed effetti teratogeni per molti dei farmaci in studio. È richiesto un test di gravidanza per le pazienti di sesso femminile in età fertile
  • Donne in allattamento che intendono allattare i loro bambini
  • Pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo (maschi e femmine) che non hanno accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o l'astinenza per la durata della loro partecipazione allo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di IMGN632 o 6 mesi dopo l'ultima dose di DAUNOrubicina e citarabina liposoma, qualunque sia il più lungo

• Requisiti normativi

  • Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto
  • Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo