Um estudo da droga IMGN632 em crianças com leucemia que voltou após o tratamento ou é difícil de tratar

Critério de inclusão:

• Os pacientes dos locais do Grupo de Oncologia Infantil (COG) devem estar inscritos no APAL2020SC
• Os pacientes devem ter >= 12 meses e menos de 22 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• O peso do paciente no momento da inscrição deve ser >= 10 kg

• Os pacientes devem atender à elegibilidade na Coorte apropriada para seu diagnóstico e estado da doença

  • Coorte 1 (Monoterapia Fase 1):

    • Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios:

      • O paciente deve ter uma amostra de medula óssea mostrando >= 5% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo

      • O paciente deve ter sido diagnosticado com LMA, B-ALL, T-ALL ou leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL) atendendo a um dos seguintes critérios de doença:

        • Segunda ou maior recaída OU

        • Doença refratária à terapia de recaída

          • Refratário à terapia de recaída é definido como doença persistente após pelo menos um ciclo de quimioterapia de indução para tratar a doença de recaída
      • O paciente deve ter blastos leucêmicos positivos para CD123 por citometria de fluxo, conforme determinado pela instituição de tratamento ou por meio de testes laboratoriais de referência.

  • Coorte 2 (Descoberta de Dose Combinada) e Coorte 3 (Combinação Randomizada de Fase 2):

    • Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios:

      • O paciente deve ter LMA na primeira recidiva com uma amostra de medula óssea mostrando >= 1% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo
      • O paciente deve ter blastos leucêmicos positivos para CD123 por citometria de fluxo, conforme determinado pela instituição de tratamento ou por meio de testes laboratoriais de referência
      • Somente para a Coorte 3: A LMA do paciente não está relacionada ao tratamento

  • Doença do sistema nervoso central (SNC) - Todas as coortes

    • Os pacientes podem apresentar doença do SNC1, SNC2, SNC3 sem sinais clínicos ou sintomas neurológicos sugestivos de leucemia do SNC, como paralisia do nervo facial, envolvimento cerebral/ocular ou síndrome hipotalâmica
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (>= 50% da pontuação de Lansky ou Karnofsky). Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Consulte a tabela de agentes mielossupressivos/anticâncer no site do COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf. Para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado antes da inscrição.

  • Quimioterapia citotóxica: não deve ter recebido dentro de 14 dias após a entrada neste estudo, exceto hidroxiureia ou corticosteróides

    • NOTA: A citorredução com hidroxiureia ou corticosteróides deve ser descontinuada antes do início da terapia de protocolo. O uso de esteróides para outros fins, como pré-medicação para prevenir reações alérgicas ou durante a anestesia, é permitido

  • Terapia citotóxica intratecal

    • Nenhum período de espera é necessário para pacientes que receberam qualquer combinação de citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de um conjugado anticorpo-droga. Para anticorpos não modificados ou anticorpos de envolvimento de células T, 2 meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição. Qualquer toxicidade relacionada à terapia de anticorpos anterior deve ser recuperada para Grau = < 1
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta

  • Radioterapia (RT):

    • 14 dias se passaram para RT paliativa local (pequena porta);
    • >= 84 dias devem ter se passado se RT cranioespinhal anterior ou se >= 50% de radiação da pelve;
    • >= 42 dias devem ter decorrido se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
    • Para braços de terapia combinada: os pacientes devem ter recebido =< 13,6 Gy de radiação prévia no mediastino

  • Infusões de células-tronco:

    • >= 84 dias desde o transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco (com ou sem irradiação total do corpo [TBI]) ou infusão de reforço (qualquer produto de células-tronco; não incluindo infusão de linfócitos do doador [DLI])
    • Nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Os pacientes devem estar sem medicamentos para tratar ou prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea ou a rejeição do órgão após o transplante por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do protocolo
  • Terapia celular: >= 42 dias após a conclusão de DLI (infusão de linfócitos de doadores) ou qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
• Fração de ejeção (FE) de >= 55% ou se EF indisponível, fração de encurtamento (SF) >= 28% por ecocardiograma (dentro de 21 dias antes da inscrição e início da terapia de protocolo [repetir se necessário]) E
• Intervalo QTc corrigido < 500 ms (dentro de 7 dias antes da inscrição)

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma (dentro de 7 dias antes da inscrição):

  • 1 a < 2 anos (idade); 0,6 mg/dL (masculino) 0,6 mg/dL (feminino)
  • 2 a < 6 anos (idade); 0,8 mg/dL (masculino) 0,8 mg/dL (feminino)
  • 6 a < 10 anos (idade); 1 mg/dL (masculino) 1 mg/dL (feminino)
  • 10 a < 13 anos (idade); 1,2 mg/dL (masculino) 1,2 mg/dL (feminino)
  • 13 a < 16 anos (idade); 1,5 mg/dL (masculino) 1,4 mg/dL (feminino)
  • >= 16 anos (idade); 1,7 mg/dL (masculino) 1,4 mg/dL (feminino)
• Bilirrubina direta < 2 mg/dL (< 34 umol/L), (dentro de 7 dias antes da inscrição) E

• SGPT glutamato piruvato transaminase sérica (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L (dentro de 7 dias antes da inscrição)

  • Se a anormalidade hepática for causada por infiltrado de leucemia, o paciente permanecerá elegível

Critério de exclusão:

• Planos para administrar qualquer tipo de terapia anticancerígena prescrita não protocolar durante a terapia dirigida pelo protocolo. Para a Coorte 1, a terapia intratecal adicional é permitida a critério do médico assistente
• Indutores ou inibidores fortes de CYP2D6 ou CYP3A4 são proibidos por 7 dias antes da 1ª dose de IMGN632 até o final do tratamento para ambos os componentes de descoberta de dose de monoterapia de Fase 1 e farmacocinética (PK) e combinação de descoberta de dose do estudo. Para pacientes não inscritos em uma porção de determinação de dose do estudo, a terapia concomitante com fortes indutores ou inibidores de CYP2D6 ou CYP3A4 é FORTEMENTE desencorajada, mas não proibida se clinicamente indicada
• Pacientes com leucemia promielocítica aguda (APL) ou leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
• Pacientes com Síndrome de Down
• Pacientes com doença extramedular isolada ou aqueles com doença mínima da medula óssea que não atendem à definição de recidiva ou recidiva refratária conforme definido acima
• Pacientes com história prévia de VOD/SOS de Grau 4 (doença veno-oclusiva/síndrome obstrutiva sinusoidal) ou qualquer história de VOD/SOS de Grau 3 que, a critério do médico assistente, coloque o paciente em risco inaceitavelmente alto de complicações graves futuras VOD/SOS
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental
• Pacientes recebendo medicamentos para tratamento de disfunção sistólica ventricular esquerda
• Pacientes com anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome de falência congênita da medula óssea
• Pacientes com alergia prévia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados ​​na terapia de protocolo
• Pacientes com infecção documentada ativa e não controlada no momento da entrada no estudo
• Pacientes com história de doença de Wilson ou outra doença relacionada ao cobre

• Gravidez e amamentação:

  • Pacientes do sexo feminino que estão grávidas desde toxicidades fetais e efeitos teratogênicos foram observados para vários dos medicamentos do estudo. Um teste de gravidez é necessário para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar
  • Mulheres lactantes que planejam amamentar seus bebês
  • Pacientes sexualmente ativos com potencial reprodutivo (masculino e feminino) que não concordaram em usar um método contraceptivo eficaz ou abstinência durante a participação no estudo e por 12 semanas após a última dose de IMGN632 ou 6 meses após a última dose de DAUNOrubicina e citarabina lipossoma, o que for mais longo

• Requisitos regulamentares

  • Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito
  • Todos os requisitos institucionais, Food and Drug Administration (FDA) e National Cancer Institute (NCI) para estudos em humanos devem ser atendidos