药物IMGN632治疗复发或难治性白血病患儿的研究

纳入标准：

• 来自儿童肿瘤组 (COG) 站点的患者必须在 APAL2020SC 上注册
• 患者在参加研究时必须 >= 12 个月且小于 22 岁
• 入组时患者的体重必须 >= 10 kg

• 患者必须符合其诊断和疾病状态的适当队列的资格

  • 队列 1（第一阶段单一疗法）：

    • 患者必须满足以下所有标准：

      • 患者的骨髓样本必须通过流式细胞术显示 >= 5% 的白血病母细胞

      • 患者必须已被诊断患有 AML、B-ALL、T-ALL 或混合表型急性白血病 (MPAL)，符合以下疾病标准之一：

        • 第二次或多次复发或

        • 复发治疗难治的疾病

          • 复发治疗难治性定义为在至少一个周期的诱导化疗治疗复发疾病后疾病持续存在
      • 根据治疗机构或通过参考实验室测试确定的流式细胞术，患者必须具有 CD123 阳性的白血病母细胞。

  • 队列 2（组合剂量探索）和队列 3（随机化 2 期组合）：

    • 患者必须满足以下所有标准：

      • 患者必须在第一次复发时患有 AML，并且骨髓样本通过流式细胞术显示 >= 1% 的白血病母细胞
      • 根据治疗机构或通过参考实验室测试确定的流式细胞术，患者必须具有 CD123 阳性的白血病母细胞
      • 仅针对队列 3：患者的 AML 与治疗无关

  • 中枢神经系统 (CNS) 疾病 - 所有群组

    • 患者可能处于 CNS1、CNS2、CNS3 疾病状态，但没有提示 CNS 白血病的临床体征或神经系统症状，例如面神经麻痹、脑/眼受累或下丘脑综合征
• 患者的体能状态必须对应于东部肿瘤协作组 (ECOG) 评分为 0、1 或 2（>= 50% Lansky 或 Karnofsky 评分）。 Karnofsky 用于 > 16 岁的患者，Lansky 用于 =< 16 岁的患者。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 请参阅 COG 网站上的骨髓抑制/抗癌剂表：https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf。 对于未列出的代理人，必须在注册前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论此间隔的持续时间。

  • 细胞毒性化疗：不得在进入本研究后 14 天内接受过，羟基脲或皮质类固醇除外

    • 注意：在方案治疗开始之前，必须停止使用羟基脲或皮质类固醇进行细胞减灭。 允许将类固醇用于其他目的，例如预防过敏反应的术前用药或麻醉期间

  • 鞘内细胞毒治疗

    • 已接受鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和/或氢化可的松的任何组合的患者无需等待期
  • 抗体： >= 21 天必须从输注最后一剂抗体-药物偶联物开始。 对于未修饰的抗体或 T 细胞接合抗体，必须在注册前经过 2 个半衰期。 任何与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到 =< 1 级
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天
  • 造血生长因子：长效生长因子（例如培非格司亭）最后一次给药后 >= 14 天或短效生长因子 7 天

  • 放射治疗 (RT)：

    • 局部姑息性放疗（小端口）已过去 14 天；
    • >= 84 天，如果先前的颅脊髓放疗或 >= 50% 的骨盆辐射；
    • >= 42 天必须已经过去，如果其他实质性骨髓 (BM) 辐射
    • 对于联合治疗组：患者必须接受 =< 13.6 Gy 的纵隔放疗

  • 干细胞输注：

    • >= 自同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植（有或没有全身照射 [TBI]）或加强输注（任何干细胞产品；不包括供体淋巴细胞输注 [DLI]）后 84 天
    • 没有移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据
    • 在方案治疗开始前至少 14 天，患者必须停用药物治疗或预防骨髓移植后移植物抗宿主病或移植后器官排斥反应
  • 细胞疗法：完成 DLI（供体淋巴细胞输注）或任何类型的细胞疗法（例如改良 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突细胞等）后 >= 42 天
• 射血分数 (EF) >= 55% 或如果 EF 不可用，超声心动图显示缩短分数 (SF) >= 28%（在入组和开始方案治疗前 21 天内 [必要时重复]）和
• 校正后的 QTc 间期 < 500 毫秒（入组前 7 天内）

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下（入组前 7 天内）：

  • 1 至 < 2 岁（年龄）； 0.6 毫克/分升（男性） 0.6 毫克/分升（女性）
  • 2 至 < 6 岁（年龄）； 0.8 毫克/分升（男性） 0.8 毫克/分升（女性）
  • 6 至 < 10 岁（年龄）； 1 毫克/分升（男性） 1 毫克/分升（女性）
  • 10 至 < 13 岁（年龄）； 1.2 毫克/分升（男性） 1.2 毫克/分升（女性）
  • 13 至 < 16 岁（年龄）； 1.5 毫克/分升（男性） 1.4 毫克/分升（女性）
  • >= 16 岁（年龄）； 1.7 毫克/分升（男性） 1.4 毫克/分升（女性）
• 直接胆红素 < 2 mg/dL (< 34 umol/L)，（入组前 7 天内）和

• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 SGPT（丙氨酸氨基转移酶 [ALT]）=< 135 U/L（入组前 7 天内）

  • 如果肝脏异常是由于白血病浸润引起的，则患者仍符合资格

排除标准：

• 计划在接受方案指导治疗时进行任何类型的非方案规定的抗癌治疗。 对于队列 1，根据治疗医师的判断，允许额外的鞘内治疗
• 在 IMGN632 的第 1 剂给药前 7 天内，禁止使用 CYP2D6 或 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂，直至 1 期单药治疗剂量发现和药代动力学 (PK) 以及研究的联合剂量发现部分的治疗结束。 对于未参加该研究的剂量探索部分的患者，强烈建议不要同时使用 CYP2D6 或 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂进行治疗，但如果有临床指征则不禁止
• 急性早幼粒细胞白血病 (APL) 或幼年粒单核细胞白血病 (JMML) 患者
• 唐氏综合症患者
• 患有孤立性髓外疾病或有轻微骨髓疾病但不符合上述复发或难治性定义的患者
• 既往有 4 级 VOD/SOS（静脉闭塞性疾病/肝窦阻塞综合征）病史或任何 3 级 VOD/SOS 病史的患者点播/求救
• 目前正在接受另一种研究药物的患者
• 接受药物治疗左心室收缩功能障碍的患者
• 患有 Fanconi 贫血、Kostmann 综合征、Shwachman 综合征或任何其他已知的先天性骨髓衰竭综合征的患者
• 已知对方案治疗中使用的任何药物既往过敏的患者
• 在进入研究时有记录的活动性、不受控制的感染的患者
• 有威尔逊氏病或其他铜相关疾病病史的患者

• 怀孕和哺乳：

  • 由于几种研究药物的胎儿毒性和致畸作用而怀孕的女性患者已经注意到。 有生育潜力的女性患者需要进行妊娠试验
  • 计划母乳喂养婴儿的哺乳期女性
  • 具有生殖潜力的性活跃患者（男性和女性）未同意使用有效的避孕方法或在参与研究期间以及最后一剂 IMGN632 后 12 周或最后一剂 DAUNOrubicin 和阿糖胞苷后 6 个月禁欲脂质体，以较长者为准

• 监管要求

  • 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书
  • 必须满足所有机构、食品和药物管理局 (FDA) 和国家癌症研究所 (NCI) 对人体研究的要求