Un estudio de seguridad y eficacia de sirolimus inyectable (unido a albúmina) en pacientes con tumor de células epitelioides perivasculares maligno avanzado (PEComa)

Criterios de inclusión:

• 18 años o más, y Fase Ⅰb: Pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de sarcomas de tejidos blandos avanzados (incluido el PEComa maligno, que representa al menos la mitad) han fallado al tratamiento estándar (progresión de la enfermedad o recaída o intolerancia a la quimioterapia, radioterapia, terapia, etc.) o carecen de tratamiento efectivo; Fase Ⅱ: los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de PEComa maligno que sea metastásico o localmente avanzado y para el cual la cirugía no sea una opción recomendada.

[PEComas malignos que muestran 2 o más de las características de gran tamaño (> 5 cm), crecimiento infiltrativo, alto grado nuclear, necrosis celular, mitosis ≥1/50 campo de alta potencia (HPF) o invasión vascular]

• Al menos 1 lesión medible según lo definido por RECIST 1.1.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• El paciente debe tener los siguientes niveles de parámetros biológicos en la selección (sin transfusión de sangre, EPO, G-CSF y otro apoyo médico dentro de los 14 días anteriores a las pruebas de selección):

Análisis de sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L; Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L; Hemoglobina ≥90 g/L; Pruebas de función renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN); Pruebas de función hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN (pacientes con metástasis hepáticas, obstrucción de las vías biliares o síndrome de Gilbert confirmado: ≤ 3×LSN); AST y ALT ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN si es atribuible a metástasis hepáticas); Pruebas de función de coagulación sanguínea: INR o PT ≤ 1,5 × LSN; TTPA≤ 1,5 × LSN;

• Triglicéridos séricos en ayunas
• Glucemia en ayunas (FPG) < 7,8 mmol/L y HbA1c < 8%.
• Las mujeres en edad fértil o los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el período de prueba y al menos 6 meses después de la última administración; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, no deben estar amamantando.
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado para el estudio antes del ensayo y voluntariamente firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Terapia antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con los siguientes requisitos especiales:

Nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina, etc.) o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Fluorouracilos orales y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio; Medicamentos chinos tradicionales con indicaciones antitumorales en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;

• Recibió otro fármaco en investigación clínica no comercializado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de cualquier procedimiento invasivo anterior.
• Recibió glucocorticoides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalentes) u otra terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio [con las siguientes excepciones: tratamiento con medicamentos tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados corticosteroides; uso a corto plazo de glucocorticoides para la profilaxis (p. ej., prevención de la alergia al contraste)].
• Infección que requirió terapia antiinfecciosa sistémica (oral o IV) dentro de las 2 semanas antes de la inscripción.
• Vacuna inactivada o viva atenuada o vacuna contra el nuevo coronavirus dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis.
• Uso de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o que requieren tratamiento concomitante durante el estudio.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto en los siguientes casos: cáncer de piel de células basales o de células escamosas curado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma prostático in situ, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de mama cáncer in situ, etc., o localmente curable que ha estado libre de enfermedad durante 5 años;
• Se requiere terapia dirigida al hígado dentro de los 2 meses posteriores a la inscripción. Se permite el tratamiento previo con radioterapia (incluidas esferas radiomarcadas y/o cyberknife, embolización arterial hepática (con o sin quimioterapia) o crioterapia/ablación) si estas terapias no afectan las áreas de enfermedad medible que se utilizan para este protocolo.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave, como anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción (arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado Ⅱ o Ш, etc.). Antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, grado Ⅱ y superior del New York College of Cardiology (NYHA) y cirugía de derivación de la arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %, QTcF > 450 ms (hombre) o QTcF femenino > 470 ms (mujer), etc.
• Toxicidad no resuelta de una terapia antitumoral anterior superior al Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0. (excepto la alopecia y cualquier otra toxicidad que no tenga un riesgo de seguridad juzgado por el investigador).
• Metástasis conocidas activas no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), u otra evidencia de metástasis incontrolables del sistema nervioso central o metástasis meníngeas que no sean elegibles para inclusión determinadas por el investigador.
• Hidrotórax, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos o requirió tratamiento sintomático.
• Pacientes con angiomiolipoma (AML) o linfangioleiomiomatosis (LAM).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar grave, como enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar, o función pulmonar gravemente deteriorada preexistente.
• Se permite una anomalía tiroidea preexistente siempre que la función tiroidea se pueda controlar con medicamentos.
• Hipersensibilidad conocida o intolerancia a cualquier ingrediente del fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune (excepto esclerosis tuberosa), inmunodeficiencia, incluida la prueba de VIH positiva u otra enfermedad de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos.
• Hepatitis B activa o Hepatitis C, o infección activa por sífilis Hepatitis B activa: HBsAg positivo con título de ADN del VHB ≥ 1 × 10^3 UI/mL; Los pacientes son elegibles para la inscripción si son HBsAg positivos con ADN-VHB en sangre periférica < 1 × 10^3 UI/mL si, en opinión del investigador, la hepatitis B crónica del paciente se encuentra en una fase estable y no aumenta la riesgo.

Hepatitis C activa: anticuerpos VHC positivos con ARN VHC positivo; Infección por sífilis activa: anticuerpos contra Treponema pallidum (RPR o TRUST) positivos o presencia de infección por sífilis que requiere terapia sistémica.

• Enfermedades concomitantes graves que pongan en peligro la seguridad del paciente, interfieran con el cumplimiento del procedimiento del estudio (como hipertensión incontrolable, hemorragia gastrointestinal activa, etc.) u otras razones que hagan que el paciente no sea apto para participar en este estudio.