Studie bezpečnosti a účinnosti sirolimu pro injekci (vázaného na album) u pacientů s pokročilým maligním perivaskulárním epiteloidním nádorem (PEComa)

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo starší a fáze Ⅰb: Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou pokročilých sarkomů měkkých tkání (včetně maligního PEComu, představujícího alespoň 1/2) selhali standardní léčbou (progrese onemocnění nebo relaps nebo intolerance chemoterapie, radioterapie, cílené terapie atd.) nebo chybí účinná léčba; Fáze Ⅱ: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu maligního PEComu, který je buď metastazující, nebo lokálně pokročilý a u kterého se operace nedoporučuje.

[Maligní PEComy vykazující 2 nebo více znaků velké velikosti (> 5 cm), infiltrativní růst, vysoký jaderný stupeň, buněčná nekróza, mitózy ≥ 1/50 vysoce výkonného pole (HPF) nebo vaskulární invaze]

• Alespoň 1 měřitelná léze podle definice v RECIST 1.1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Pacient musí mít při screeningu následující úrovně biologických parametrů (bez krevní transfuze, EPO, G-CSF a další lékařské podpory do 14 dnů před screeningovými testy):

Krevní testy: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l; počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l; Hemoglobin ≥90 g/l; Testy funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); Testy jaterních funkcí: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Pacienti s jaterními metastázami, obstrukcí žlučovodů nebo potvrzeným Gilbertovým syndromem: ≤ 3 × ULN); AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud lze přičíst jaterním metastázám); Testy funkce srážení krve: INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN; APTT≤ 1,5 x ULN;

• Triglyceridy v séru nalačno
• Glykémie nalačno (FPG) < 7,8 mmol/l a HbA1c < 8 %.
• Ženy ve fertilním věku nebo muži, jejichž partnerkami jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním spolehlivých metod antikoncepce během zkušebního období a nejméně 6 měsíců po posledním podání; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před prvním podáním, neměly by kojit.
• Pacienti musí dát informovaný souhlas se studií před zkouškou a dobrovolně podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Protinádorová léčba, jako je chemoterapie, radioterapie, biologická léčba, endokrinní terapie, cílená léčba, imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, s následujícími zvláštními požadavky:

nitrosomočoviny (např. karmustin, lomustin atd.) nebo mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studovaného léčiva; Perorální fluorouracily a léky cílené na malé molekuly během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku; Tradiční čínské léky s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku;

• Během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku jste obdrželi jiný nekomerčně dostupný klinicky hodnocený lék.
• Velké chirurgické zákroky během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo ne zcela zotavené z předchozích invazivních postupů.
• Přijímané systémové glukokortikoidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávky) nebo jiná imunosupresivní léčba během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku [s následujícími výjimkami: léčba lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy; krátkodobé užívání glukokortikoidů pro profylaxi (např. prevence alergie na kontrast)].
• Infekce, která vyžadovala systémovou antiinfekční léčbu (perorální nebo IV) během 2 týdnů před zařazením.
• Inaktivovaná nebo živá atenuovaná vakcína nebo nová vakcína proti koronaviru do 30 dnů před první dávkou.
• Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo vyžadující současnou léčbu během studie.
• Anamnéza jiných malignit během 5 let před první dávkou studovaného léku, s výjimkou následujících případů: vyléčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom in situ děložního čípku, karcinom prsu in situ atd., nebo lokálně vyléčitelná rakovina, která je bez onemocnění po dobu 5 let;
• Léčba zaměřená na játra je nutná do 2 měsíců od zařazení. Předchozí léčba radioterapií (včetně radioaktivně značených kuliček a/nebo kybernetického nože, embolizace jaterních tepen (s chemoterapií nebo bez ní) nebo cyroterapie/ablace) je povolena, pokud tyto terapie neovlivňují oblasti měřitelného onemocnění používané v tomto protokolu.
• Závažné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, jako jsou závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení (ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně Ⅱ nebo Ш atd.). Anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, srdečního selhání, Ⅱ a vyššího stupně New York College of Cardiology (NYHA) a bypassu koronární tepny během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, QTcF > 450 ms (muž) nebo ženská QTcF > 470 ms (žena) atd.
• Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové terapie vyšší než 1. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0. (kromě alopecie a jakýchkoli jiných toxicit, které nemají žádné bezpečnostní riziko podle posouzení zkoušejícího).
• Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo jiné důkazy o nekontrolovatelných metastázách centrálního nervového systému nebo meningeálních metastázách, které nejsou způsobilé k zahrnutí, které určil zkoušející.
• Hydrothorax, ascites nebo perikardiální výpotek s klinickými příznaky nebo vyžadující symptomatickou léčbu.
• Pacienti s angiomyolipomem (AML) nebo lymfangioleiomyomatózou (LAM).
• Závažné onemocnění plic v anamnéze, jako je intersticiální plicní onemocnění a/nebo pneumonitida, nebo plicní hypertenze, nebo již existující závažná porucha funkce plic.
• Preexistující abnormalita štítné žlázy je povolena za předpokladu, že funkci štítné žlázy lze kontrolovat léky.
• Známá přecitlivělost nebo nesnášenlivost na kteroukoli složku ve studovaném léku.
• Anamnéza autoimunitního onemocnění (kromě tuberózní sklerózy), imunodeficience, včetně pozitivního HIV testu, nebo jiné získané nebo vrozené imunodeficitní onemocnění nebo transplantace orgánů v anamnéze.
• Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C nebo aktivní infekce syfilis Aktivní hepatitida B: HBsAg-pozitivní s titrem HBV DNA ≥ 1 × 10^3 IU/ml; Pacienti jsou způsobilí k zařazení, pokud jsou HBsAg pozitivní s HBV-DNA v periferní krvi < 1 × 10^3 IU/ml, pokud je podle názoru zkoušejícího pacienta chronická hepatitida B ve stabilní fázi a nezvyšuje u subjektu riziko.

Aktivní hepatitida C: HCV protilátky -pozitivní s HCV RNA-pozitivní; Aktivní infekce syfilis: Protilátky proti Treponema pallidum (RPR nebo TRUST) – pozitivní nebo přítomnost infekce syfilis vyžadující systémovou léčbu.

• Závažná doprovodná onemocnění, která ohrožují bezpečnost pacienta, narušují dodržování postupu studie (jako je nekontrolovatelná hypertenze, aktivní gastrointestinální krvácení atd.) nebo jiné důvody, kvůli kterým je pacient nevhodný pro vstup do této studie.