Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia di Sirolimus per iniezione (legato all'albumina) in pazienti con tumore avanzato a cellule epitelioidi perivascolari maligne (PEComa)

Criterio di inclusione:

• Di età pari o superiore a 18 anni e fase Ⅰb: pazienti con diagnosi istologicamente confermata di sarcomi avanzati dei tessuti molli (incluso PEComa maligno, che rappresenta almeno la metà) hanno fallito il trattamento standard (progressione della malattia o recidiva o intolleranza a chemioterapia, radioterapia, terapia, ecc.) o mancanza di trattamento efficace; Fase Ⅱ: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di PEComa maligno che sia metastatico o localmente avanzato e per il quale la chirurgia non è un'opzione raccomandata.

[PEComi maligni che mostrano 2 o più delle caratteristiche di grandi dimensioni (> 5 cm), crescita infiltrativa, alto grado nucleare, necrosi cellulare, mitosi ≥1/50 di campo ad alta potenza (HPF) o invasione vascolare]

• Almeno 1 lesione misurabile come definita da RECIST 1.1.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Il paziente deve avere i seguenti livelli di parametri biologici allo screening (senza trasfusioni di sangue, EPO, G-CSF e altro supporto medico entro 14 giorni prima dei test di screening):

Esami del sangue: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L; Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L; Emoglobina ≥90 g/L; Test di funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN); Test di funzionalità epatica: bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (pazienti con metastasi epatiche, ostruzione del dotto biliare o sindrome di Gilbert confermata: ≤ 3×ULN); AST e ALT ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN se attribuibili a metastasi epatiche); Test di funzionalità della coagulazione del sangue: INR o PT ≤ 1,5 × ULN; APTT≤ 1,5 × ULN;

• Trigliceridi sierici a digiuno
• Glicemia a digiuno (FPG) < 7,8 mmol/L e HbA1c < 8%.
• Le donne in età fertile o gli uomini i cui partner sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il periodo di prova e almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione, non devono allattare.
• I pazienti devono dare il consenso informato allo studio prima della sperimentazione e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Terapia antitumorale come chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, con i seguenti requisiti speciali:

Nitrosourea (ad es. carmustina, lomustina, ecc.) o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; Fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio; Medicinali tradizionali cinesi con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;

• - Ricevuto altro farmaco sperimentale clinico non commercializzato entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Interventi chirurgici maggiori nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o recupero non completo da eventuali precedenti procedure invasive.
• Ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone > 10 mg/die o dosi equivalenti) o altra terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio [con le seguenti eccezioni: trattamento con farmaci topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalatori corticosteroidi; uso a breve termine di glucocorticoidi per la profilassi (p. es., prevenzione dell'allergia al mezzo di contrasto)].
• Infezione che ha richiesto una terapia antinfettiva sistemica (orale o IV) entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Vaccino inattivato o vivo attenuato o nuovo vaccino contro il coronavirus entro 30 giorni prima della prima dose.
• Uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o che richiedono un trattamento concomitante durante lo studio.
• Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dei seguenti casi: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose curato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma in situ della cervice, carcinoma mammario in situ, ecc., o cancro localmente curabile che è stato libero da malattia per 5 anni;
• La terapia diretta al fegato è richiesta entro 2 mesi dall'arruolamento. Il precedente trattamento con radioterapia (incluse sfere radiomarcate e/o cyberknife, embolizzazione arteriosa epatica (con o senza chemioterapia) o ciroterapia/ablazione) è consentito se queste terapie non interessano le aree di malattia misurabile utilizzate per questo protocollo.
• Storia di gravi malattie cardiovascolari, come gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione (aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di grado Ⅱ o Ш, ecc.). Storia di infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca, grado Ⅱ e superiore del New York College of Cardiology (NYHA) e intervento di bypass dell'arteria coronarica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, QTcF > 450 msec (maschio) o QTcF femminile > 470 msec (femmina), ecc.
• Tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale superiore al grado 1 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5.0. (ad eccezione dell'alopecia e di qualsiasi altra tossicità che non presenta alcun rischio per la sicurezza giudicato dallo sperimentatore).
• Metastasi attive incontrollate o sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) o altre prove di metastasi incontrollabili del sistema nervoso centrale o metastasi meningee non idonee all'inclusione determinate dallo sperimentatore.
• Idrotorace, ascite o versamento pericardico con sintomi clinici o trattamento sintomatico richiesto.
• Pazienti con angiomiolipoma (AML) o linfangioleiomiomatosi (LAM).
• Anamnesi di malattia polmonare grave, come malattia polmonare interstiziale e/o polmonite, o ipertensione polmonare, o funzionalità polmonare preesistente gravemente compromessa.
• È consentita un'anomalia tiroidea preesistente a condizione che la funzione tiroidea possa essere controllata con i farmaci.
• Ipersensibilità o intolleranza nota a qualsiasi ingrediente del farmaco in studio.
• Storia di malattia autoimmune (tranne la sclerosi tuberosa), immunodeficienza, incluso test HIV positivo, o altra malattia da immunodeficienza acquisita o congenita, o storia di trapianto di organi.
• Epatite B attiva o Epatite C, o infezione da sifilide attiva Epatite B attiva: HBsAg-positivo con titolo HBV DNA ≥ 1 × 10^3 IU/mL; I pazienti sono idonei per l'arruolamento se sono HBsAg positivi con sangue periferico HBV-DNA < 1 × 10 ^ 3 IU/mL se, a parere dello sperimentatore, l'epatite B cronica del paziente è in una fase stabile e non aumenta la rischio.

Epatite C attiva: anticorpi HCV -positivi con HCV RNA-positivi; Infezione da sifilide attiva: anticorpi anti Treponema pallidum (RPR o TRUST) positivi o presenza di infezione da sifilide che richiede una terapia sistemica.

• Gravi malattie concomitanti che mettono in pericolo la sicurezza del paziente, interferiscono con la compliance della procedura dello studio (come ipertensione incontrollabile, sanguinamento gastrointestinale attivo, ecc.) o altri motivi che rendono il paziente non idoneo all'ingresso in questo studio.