Terapia cuádruple optimizada con bismuto frente a terapia estándar triple para la erradicación de Helicobacter Pylori

Los participantes, todos con helicobacter pylory positivo, serán reclutados en la Red de Salud UC-CHRISTUS ubicada en la Ciudad de Santiago de Chile para este ensayo clínico controlado aleatorizado.

El grupo de intervención será tratado con Esomeprazol 40 mg cada 8 horas, Amoxicilina 1 gr cada 8 horas, Metronidazol 500 mg cada 8 horas, Subsalicilato de bismuto 369 mg cada 8 horas. El grupo control será tratado con Omeprazol 20mg cada 12 horas, Amoxicilina 1 gr cada 12 horas, Claritromicina 500 mg cada 12 horas, Placebo idéntico al Subsalicilato de Bismuto, 3 veces al día.

El resultado primario es la erradicación de H. pylori. Para determinar la erradicación, los participantes de este estudio serán invitados de 8 a 12 semanas después del final de la terapia administrada.

Como desenlaces secundarios, se registrará la Incidencia de Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) a través de un cuestionario que se realizará para determinar la ocurrencia de algún efecto adverso atribuible a la terapia. Se registrará directamente la incidencia de distensión abdominal, dolor abdominal, sabor amargo, estreñimiento, diarrea, mareos, dispepsia, dolor epigástrico, halitosis, dolor de cabeza, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, úlceras bucales, erupciones cutáneas y somnolencia. También se registrarán los síntomas informados por los participantes de forma espontánea en las llamadas telefónicas de seguimiento. Se registrará la hora de inicio y la duración de la terapia. También se medirá la Resistencia Antibiótica de H. pylori y determinación de polimorfismos CYP2C19 del Huésped.

Las covariables se registrarán en el momento del reclutamiento. Para RAMs y adherencia terapéutica se realizará seguimiento telefónico los días 7 y 14 y 21 después del inicio de la terapia. El último seguimiento se realizará de forma presencial en el momento de la UBT.

Cálculo del tamaño de la muestra

Para el cálculo del tamaño de la muestra se considera: la tasa de erradicación esperada con el esquema de terapia de control 82%, la tasa de erradicación esperada con el esquema de terapia de intervención: 97%, la diferencia absoluta esperada entre terapias 15%, Power 80% y confianza 95 %

Este cálculo da como resultado que se necesitan 65 participantes por sucursal. Los cálculos se realizaron con el programa estadístico Stata 15. Considerando una pérdida del 10,0%, se consideran 72 pacientes por rama. Además, los investigadores consideraron 30 pacientes adicionales en caso de que los grupos resultantes de la aleatorización no estén balanceados, y sea necesario ajustar la efectividad de los tratamientos, por 3 variables para poder hacer un análisis de regresión. Con ello, se incluirán en este estudio un total de 102 pacientes por rama.

Métodos utilizados para generar la secuencia para la asignación aleatoria de pacientes a las ramas Para la asignación de participantes en las ramas de intervención o control, se utilizará una lista de números aleatorios para secuenciar los contenedores que contienen los tratamientos de control o intervención. Los contenedores se entregarán a los participantes del estudio de acuerdo con el orden en que se reclutan los participantes.

El mecanismo utilizado para implementar la asignación aleatoria de ramas

Para la anonimización de la secuencia, el equipo de investigación delegará la generación de la secuencia aleatoria y la numeración de los contenedores a un equipo que no tiene participación ni conocimiento del diseño del estudio, la recolección o el análisis de datos.

Generación de la secuencia de asignación, reclutamiento de participantes y asignación de participantes a las responsabilidades de la intervención.

El equipo de investigación entregará 204 envases con la intervención o control (102 de cada uno) a 1 integrante del Programa de Farmacología y Toxicología UC. El miembro generará la secuencia de aleatorización, numerará los contenedores de acuerdo con su resultado y mantendrá el registro de la secuencia de aleatorización hasta que finalice la recopilación de datos y se realice el análisis estadístico y luego se abra la persiana. De esta forma se asignan responsabilidades a:

A. Generación de la secuencia de asignación de ramas: Programa de Farmacología y Toxicología UC B. Reclutamiento de participantes: Investigador Principal C. Asignación de participantes a las intervenciones: Investigador principal entrega los envases a los participantes, manteniéndolos ciegos por la aleatorización y numeración previa de los contenedores

Mantenimiento del estado de ceguera para los participantes y el equipo de investigación

Para mantener un estado ciego a la asignación de sucursales:

A. Parte del equipo de investigación que realiza el reclutamiento de pacientes B. Parte del equipo de investigación que realiza el seguimiento de los participantes C. Parte del equipo de investigación que realiza las pruebas para confirmación de erradicación de H. pylori D. Parte del equipo de investigación que realiza análisis estadísticos

Métodos estadísticos utilizados para la comparación de grupos de resultados primarios y secundarios

El análisis estadístico se realizará sin conocimiento de la asignación del esquema de terapia, ni de la evaluación clínica de los participantes incluidos en el estudio. valores p

Registro y resguardo de los datos recabados

El registro de datos tiene 3 etapas:

1. Reclutamiento
2. Seguimiento telefónico los días 7, 14 y 21 de iniciado el tratamiento.
3. Examen UBT entre 8 y 12 semanas después de finalizar el tratamiento.

Cada etapa tendrá un registro físico en papel, el cual será transcrito al registro electrónico de REDCap. Los registros en papel se mantendrán bajo llave en el Centro de Información Toxicológica y de Medicamentos (CITUC), ubicado en Lira 63, segundo piso.

En cuanto a la calidad de los datos registrados

Al momento del análisis, se seleccionará una muestra aleatoria del 10% de los participantes para evaluar la consistencia entre los registros físicos y electrónicos. Si existen dudas sobre la calidad de la información, se revisarán todos los registros. Los valores anómalos también se comprobarán en el registro físico.

Plan de análisis de datos

Estadísticas descriptivas

Se realizará estadística descriptiva para determinar las características de la cohorte completa y estratificada por rama experimental. Se evaluará el equilibrio de los grupos de intervención y control. Si no se alcanza el equilibrio, el efecto se ajustará directamente con modelos multivariados.

Análisis primario: Comparación de la eficacia del tratamiento

El análisis realizará una comparación de porcentajes de erradicación entre grupos mediante pruebas estadísticas inferenciales, para determinar si la diferencia entre los grupos alcanza significación estadística, y también calculará medidas de riesgo relativo. Se analizarán variables asociadas a la erradicación positiva y análisis multivariante de factores asociados a la erradicación mediante regresión binomial.

Análisis secundario: reacciones adversas a medicamentos

Reacciones adversas

Se realizarán estadísticas descriptivas, por tipo, síntoma particular y evolución temporal. La comparación entre las ramas de control e intervención se analizará por la magnitud de RAM observada. Se realizará una evaluación de la asociación entre las RAM con el esquema de tratamiento y las covariables, por regresión.

Análisis de sensibilidad

Para evaluar la robustez de los resultados, se repetirá el análisis en la modalidad por protocolo para compararlos con los obtenidos bajo la modalidad por intención de tratar. En segundo lugar, se evaluará el efecto de la adherencia terapéutica. El análisis también se estratificará por las covariables medidas, para evaluar fuentes de incertidumbre, confusión o posibles interacciones.