Optimalizovaná čtyřnásobná terapie bismutu vs trojnásobná standardní terapie pro eradikaci Helicobacter pylori

Účastníci, všichni s pozitivním testem na helicobacter pylory, budou přijati do zdravotnické sítě UC-CHRISTUS se sídlem ve městě Santiago de Chile pro tuto randomizovanou kontrolovanou klinickou studii.

Intervenční skupina bude léčena Esomeprazolem 40 mg každých 8 hodin, Amoxicilinem 1 g každých 8 hodin, Metronidazolem 500 mg každých 8 hodin, Subsalicylát bismutitý 369 mg každých 8 hodin. Kontrolní skupina bude léčena omeprazolem 20 mg každých 12 hodin, amoxicilinem 1 g každých 12 hodin, klarithromycinem 500 mg každých 12 hodin, placebem identickým se subsalicylátem bismutu, 3krát denně.

Primárním výsledkem je eradikace H. pylori. K určení eradikace budou účastníci této studie pozváni 8 až 12 týdnů po ukončení podávané terapie.

Jako sekundární výstup bude zaznamenán výskyt nežádoucích účinků léku (ADR) prostřednictvím dotazníku, který bude proveden za účelem stanovení výskytu jakéhokoli nežádoucího účinku, který lze připsat terapii. Přímo bude zaznamenán výskyt nadýmání, bolesti břicha, hořká chuť, zácpa, průjem, závratě, dyspepsie, bolesti v epigastriu, halitóza, bolest hlavy, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení, vředy v ústech, kožní vyrážky a ospalost. Zaznamenány budou také příznaky, které účastníci spontánně nahlásili v následných telefonních hovorech. Zaznamená se čas zahájení a délka terapie. Dále bude měřena rezistence na antibiotika H. pylori a stanovení polymorfismů hostitele CYP2C19.

Proměnné budou zaznamenány při náboru. Pro ADR a terapeutickou adherenci bude telefonické sledování provedeno 7., 14. a 21. den po zahájení terapie. Poslední kontrola bude provedena osobně v době UBT.

Výpočet velikosti vzorku

Pro výpočty velikosti vzorku se berou v úvahu následující: očekávaná míra eradikace se schématem kontrolní terapie 82 %, očekávaná míra eradikace se schématem intervenční terapie: 97 %, očekávaný absolutní rozdíl mezi terapiemi 15 %, síla 80 % a spolehlivost 95 %

Z tohoto výpočtu vyplývá, že je potřeba 65 účastníků na pobočku. Výpočty byly provedeny statistickým programem Stata 15. Při ztrátě 10,0 % je uvažováno 72 pacientů na pobočku. Kromě toho vyšetřovatelé zvažovali 30 dalších pacientů v případě, že skupiny vzniklé randomizací nejsou vyvážené a je nutné upravit účinnost léčby o 3 proměnné, aby bylo možné provést regresní analýzu. Do této studie tak bude zahrnuto celkem 102 pacientů na pobočku.

Metody použité pro generování sekvence pro náhodné přiřazení pacientů k větvím Pro přiřazení účastníků v intervenční nebo kontrolní větvi bude použit seznam náhodných čísel k seřazení nádob obsahujících kontrolní nebo intervenční ošetření. Kontejnery budou účastníkům studie doručeny podle pořadí, v jakém budou účastníci náboru.

Mechanismus používaný k implementaci náhodného přiřazení větví

Pro anonymizaci sekvence deleguje výzkumný tým generování náhodné sekvence a číslování kontejnerů na tým, který nemá žádnou účast ani znalosti o návrhu studie, sběru nebo analýze dat.

Generování pořadí přiřazení, nábor účastníků a přiřazení účastníků k odpovědnosti za zásah.

Výzkumný tým dodá 204 nádob s intervencí nebo kontrolou (102 od každé) 1 členovi UC Farmakologického a toxikologického programu. Člen vygeneruje randomizační sekvenci, očísluje kontejnery podle jejich výsledku a bude uchovávat záznam o randomizační sekvenci, dokud není sběr dat dokončen a není provedena statistická analýza, poté se otevře roleta. Tímto způsobem jsou odpovědnosti přiděleny:

A. Generování sekvence přiřazení větve: Program farmakologie a toxikologie UC B. Nábor účastníků: Hlavní řešitel C. Přiřazení účastníků k intervencím: Hlavní řešitel doručí kontejnery účastníkům, přičemž je ponechá slepé náhodným výběrem a předchozím očíslováním kontejnery.

Udržování stavu naslepo pro účastníky a výzkumný tým

Chcete-li zachovat nevidomý stav přiřazení větve:

A. Část výzkumného týmu, který provádí nábor pacientů B. Část výzkumného týmu, který provádí sledování účastníků C. Část výzkumného týmu, který provádí testy pro potvrzení eradikace H. pylori D. Část výzkumného týmu, který provádí statistickou analýzu

Statistické metody používané pro skupinové srovnání primárních a sekundárních výsledků

Statistická analýza bude provedena bez znalosti zadání terapeutického schématu nebo klinického hodnocení účastníků zařazených do studie. P hodnoty

Registrace a ochrana shromážděných údajů

Záznam dat má 3 fáze:

1. Nábor
2. Telefonické kontroly 7., 14. a 21. den po zahájení léčby.
3. UBT vyšetření mezi 8 a 12 týdny po ukončení léčby.

Každá etapa bude mít fyzický záznam na papíře, který bude přepsán do elektronické podatelny REDCap. Papírové záznamy budou pod zámkem v Toxikologickém a drogovém informačním centru (CITUC), na adrese Lira 63, druhé patro.

Ohledně kvality zaznamenaných dat

V době analýzy bude náhodně vybrán vzorek 10 % účastníků, aby se vyhodnotila konzistence mezi fyzickými a elektronickými záznamy. Pokud existují pochybnosti o kvalitě informací, budou všechny záznamy zkontrolovány. Anomální hodnoty budou také kontrolovány ve fyzickém registru.

Plán analýzy dat

Deskriptivní statistika

Bude provedena deskriptivní statistika pro stanovení charakteristik kompletní kohorty a stratifikována podle experimentální větve. Bude vyhodnocena vyváženost intervenčních a kontrolních skupin. Pokud není dosaženo rovnováhy, efekt bude přímo upraven pomocí vícerozměrných modelů.

Primární analýza: Porovnání účinnosti léčby

Analýza provede srovnání procent eradikace mezi skupinami pomocí inferenčních statistických testů, aby se zjistilo, zda rozdíl mezi skupinami dosahuje statistické významnosti, a také vypočítá míry relativního rizika. Budou analyzovány proměnné spojené s pozitivní eradikací a multivariační analýza faktorů spojených s eradikací pomocí binomické regrese.

Sekundární analýza: Nežádoucí účinky léku

Nežádoucí reakce

Bude provedena popisná statistika podle typu, konkrétního symptomu a časového vývoje. Srovnání mezi kontrolní a intervenční větví bude analyzováno podle velikosti pozorované ADR. Bude provedeno vyhodnocení vztahu mezi ADR s léčebným schématem a kovariátami pomocí regrese.

Analýza citlivosti

Pro vyhodnocení robustnosti výsledků bude analýza opakována v modalitě podle protokolu, aby byly porovnány s těmi, které byly získány v rámci modality záměrné léčby. Za druhé bude hodnocen účinek terapeutické adherence. Analýza bude také stratifikována podle naměřených kovariát, aby se vyhodnotily zdroje nejistoty, zmatku nebo možných interakcí.