SILibinina en pacientes con NSCLC y BC con metástasis cerebral única (SILMET) (SILMET)

Criterios de inclusión:

• BM confirmada histológicamente de NSCLC o BC por patología local
• BM único (diámetro máximo de 3 cm) en la resonancia magnética antes de la cirugía
• Resección quirúrgica completa (resonancia magnética verificada dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización)
• Puntuación pSTAT3 en astrocitos reactivos de tejido peritumoral confirmado por evaluación local o central
• el paciente debe haberse recuperado de los efectos de la cirugía, incluida la infección posoperatoria, la extracción de suturas/muestras de la cirugía cerebral y la cicatrización de heridas antes de la aleatorización
• ≥ 18 - 70 años de edad
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 en la evaluación ≤ 14 días antes de la aleatorización

• el paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, renal y hepática ≤ 21 días antes de la aleatorización de la siguiente manera:

  1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
  2. plaquetas ≥ 100000/ mm3
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: el uso de transfusión u otra intervención para lograr hemoglobina ≥ 9,0 g/dl es aceptable)
  4. función renal: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault
  5. función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN. Los sujetos con síndrome de Gilbert documentado en el historial médico pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3 veces el ULN
• Electrocardiograma (ECG) sin evidencia de isquemia cardíaca aguda ≤ 21 días antes de la aleatorización

• Sujeto femenino en edad fértil (es decir, aquellas que no son posmenopáusicas durante al menos 1 año o que han sido esterilizadas quirúrgicamente por salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía) deben practicar al menos uno de los métodos anticonceptivos aceptados que se enumeran a continuación durante el ingreso al estudio, durante toda la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con silibinina. Los sujetos masculinos deben practicar al menos uno de los métodos anticonceptivos aceptados que se enumeran a continuación durante el ingreso al estudio, durante toda la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de que finalice el tratamiento con silibinina. Si usa un condón, practique al menos uno de los otros métodos anticonceptivos que se enumeran a continuación durante el estudio durante al menos 6 meses después del tratamiento con silibinina:

  • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progesterona) (oral, intravaginal, transdérmica) asociada con la inhibición de la ovulación
  • Anticoncepción hormonal de progesterona sola (oral, intravaginal, transdérmica) asociada con la inhibición de la ovulación
  • Oclusión/ligadura de trompas bilateral
  • Abstinencia verdadera: abstenerse de tener relaciones heterosexuales cuando estas estén en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto
  • Un sujeto masculino vasectomizado o una pareja vasectomizada de un sujeto femenino
  • Dispositivo intrauterino, DIU (mujeres)
  • Método de doble barrera (condones, esponja anticonceptiva, diafragma o anillo vaginal con jalea o crema espermicida) a menos que no se considere aceptable como método anticonceptivo altamente efectivo según las regulaciones locales
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.
• Debe firmar y fechar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, tanto para la prueba de biomarcadores de tejido tumoral como para la participación en el estudio, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico

Criterio de exclusión:

• Ausencia de expresión de STAT3 en los astrocitos reactivos de metástasis cerebrales
• Resección quirúrgica incompleta y/o diámetros > 3 centímetros de metástasis cerebral antes de la cirugía
• Metástasis cerebrales que previamente recibieron algún tipo de radioterapia
• Enfermedad sistémica progresiva que requiere un cambio de la terapia antineoplásica
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanomatoso, cavidad oral o cuello uterino) a menos que esté libre de enfermedad durante ≥ 2 años
• Tratamiento previo, concomitante o planeado con agentes experimentales
• Los pacientes han tenido una reacción inmunológica importante
• El paciente ha tenido antecedentes de hipersensibilidad a la silibinina o al excipiente.
• El paciente no es apto para recibir esteroides.
• El paciente es una mujer lactante o embarazada.

• Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:

  • Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C o superior [puntuación de 10 o superior]); el sujeto con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de Child-Pugh de 5-9) puede ser elegible para el tratamiento
  • Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses
  • Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses
  • Evidencia de infarto de miocardio reciente o isquemia por los hallazgos de elevaciones S-T ≥ 2 mm utilizando el análisis de un EKG realizado dentro de los 21 días anteriores a la inscripción
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 2 o mayor de la New York Heart Association que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción
  • Antecedentes de ictus, accidente vascular cerebral o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento de la inscripción
  • Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio en el momento de la inscripción
  • Sujeto con enfermedad definitoria del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) clínicamente definida. Esto es necesario para garantizar que los sujetos puedan recibir silibinina más el tratamiento estándar de acuerdo con la enfermedad sistémica.
  • Trastornos activos del tejido conectivo, como lupus o esclerodermia, que en opinión del investigador pueden poner al sujeto en alto riesgo de toxicidad
  • Cualquier otra enfermedad médica importante o impedimentos psiquiátricos que, en opinión del investigador, impidan la administración o la finalización de la terapia del protocolo.
• Paciente tratado con cualquier otro protocolo clínico terapéutico dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o durante la participación en el estudio, excepto la terapia intraoperatoria para guiar la resección o imágenes experimentales sin intención terapéutica.
• Incapacidad para someterse a resonancias magnéticas con contraste