SILibinin bij NSCLC- en BC-patiënten met Single Brain METastasis (SILMET) (SILMET)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde BM van NSCLC of BC door lokale pathologie
• Enkele BM (maximale diameter van 3 cm) op MRI vóór de operatie
• Volledige chirurgische resectie (MRI-geverifieerd binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie)
• pSTAT3-score in reactieve astrocyten van peritumoraal weefsel bevestigd door lokale of centrale beoordeling
• de patiënt moet hersteld zijn van de effecten van een operatie, inclusief postoperatieve infectie, verwijdering van hechtingen/stempels na hersenchirurgie en wondgenezing vóór randomisatie
• ≥ 18 - 70 jaar
• Karnofsky-prestatiestatus ≥ 70 bij beoordeling ≤ 14 dagen voorafgaand aan randomisatie

• patiënt heeft een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie ≤ 21 dagen voorafgaand aan randomisatie als volgt:

  1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. bloedplaatjes ≥ 100000/ mm3
  3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (Opmerking: het gebruik van transfusie of andere interventie om hemoglobine ≥ 9,0 g/dl te bereiken is acceptabel)
  4. nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
  5. leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST) en alaninetransferase (ALAT) ≤ 3 keer ULN. Proefpersonen met het syndroom van Gilbert, gedocumenteerd in de medische geschiedenis, kunnen worden ingeschreven als het totale bilirubine < 3 keer ULN is
• Elektrocardiogram (ECG) zonder bewijs van acute cardiale ischemie ≤ 21 dagen voorafgaand aan randomisatie

• Vrouwelijk onderwerp in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. degenen die niet ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch onvruchtbaar zijn door bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) moeten ten minste één geaccepteerde methode van anticonceptie gebruiken die hieronder wordt vermeld tijdens het begin van het onderzoek, gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden nadat de behandeling met silibinine is beëindigd. Mannelijke proefpersonen dienen ten minste één van de hieronder vermelde geaccepteerde anticonceptiemethodes toe te passen tijdens het begin van het onderzoek, gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden nadat de behandeling met silibinine is beëindigd. Als u een condoom gebruikt, beoefen dan gedurende ten minste 6 maanden na de behandeling met silibinine tijdens het onderzoek ten minste één andere methode van anticonceptie die hieronder wordt vermeld:

  • Gecombineerde (bevat oestrogeen en progesteron) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) geassocieerd met remming van ovulatie
  • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron (oraal, intravaginaal, transdermaal) geassocieerd met remming van de ovulatie
  • Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders
  • Echte onthouding: afzien van heteroseksuele omgang wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp
  • Een gesteriliseerde mannelijke proefpersoon of een gesteriliseerde partner van een vrouwelijke proefpersoon
  • Spiraaltje, spiraaltje (vrouwen)
  • Methode met dubbele barrière (condooms, anticonceptiesponsje, pessarium of vaginale ring met zaaddodende gelei of crème) tenzij dit door de lokale regelgeving niet als zeer effectieve anticonceptie wordt beschouwd
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie een negatieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben
• Moet vrijwillig een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen en dateren, voor zowel het testen van tumorweefselbiomarkers als studiedeelname, goedgekeurd door een Independent Ethic Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), voorafgaand aan de start van een screening of studiespecifieke procedures

Uitsluitingscriteria:

• Afwezigheid van expressie van STAT3 op de reactieve astrocyten van hersenmetastasen
• Onvolledige chirurgische resectie en/of diameters > 3 centimeter hersenmetastase voor de operatie
• Hersenmetastasen die eerder enige vorm van bestraling hebben gekregen
• Progressieve systemische ziekte die een verandering van de antineoplastische therapie vereist
• Eerdere invasieve maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker, mondholte of baarmoederhals), tenzij ziektevrij gedurende ≥ 2 jaar
• Voorafgaande, gelijktijdige of geplande behandeling met experimentele middelen
• Patiënten hebben een ernstige immunologische reactie gehad
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor silibinine of hulpstof
• Patiënt is niet geschikt om steroïden te ontvangen
• Patiënt is een zogende of zwangere vrouw

• Ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:

  • Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C of hoger [score van 10 of hoger]); patiënt met milde of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score van 5-9) kan in aanmerking komen voor behandeling
  • Instabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden
  • Transmuraal myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
  • Bewijs van recent myocardinfarct of ischemie door de bevindingen van ST-verhogingen ≥ 2 mm met behulp van de analyse van een ECG uitgevoerd binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Congestief hartfalen van de New York Heart Association graad 2 of hoger waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving vereist is
  • Voorgeschiedenis van beroerte, cerebraal vasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Acute bacteriële of schimmelinfectie die intraveneuze antibiotica vereist op het moment van inschrijving
  • Exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere aandoeningen van de luchtwegen die ziekenhuisopname vereisen of studietherapie uitsluiten op het moment van inschrijving
  • Proefpersoon met een klinisch gedefinieerde ziekte die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) definieert. Dit is nodig om ervoor te zorgen dat proefpersonen waarschijnlijk silibinine kunnen krijgen plus standaardzorg volgens de systemische ziekte
  • Actieve bindweefselaandoeningen, zoals lupus of sclerodermie, die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een hoog risico op toxiciteit kunnen geven
  • Alle andere ernstige medische ziekten of psychiatrische stoornissen die naar de mening van de onderzoeker toedieningen of voltooiing van protocoltherapie zullen voorkomen
• Patiënt behandeld volgens een ander therapeutisch klinisch protocol binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of tijdens deelname aan het onderzoek, behalve intra-operatieve therapie om resectie te begeleiden of experimentele beeldvorming zonder therapeutische bedoeling
• Onvermogen om contrastversterkte MRI-scans te ondergaan