SILibinina em pacientes com NSCLC e BC com metástase cerebral única (SILMET) (SILMET)

Critério de inclusão:

• MO confirmada histologicamente de NSCLC ou BC por patologia local
• BM única (diâmetro máximo de 3 cm) na ressonância magnética antes da cirurgia
• Ressecção cirúrgica completa (verificada por ressonância magnética dentro de 14 dias antes da randomização)
• Pontuação pSTAT3 em astrócitos reativos de tecido peritumoral confirmado por avaliação local ou central
• o paciente deve ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, incluindo infecção pós-operatória, remoção de sutura/estampa de cirurgia cerebral e cicatrização de feridas antes da randomização
• ≥ 18 - 70 anos de idade
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70 na avaliação ≤ 14 dias antes da randomização

• o paciente tem medula óssea, função renal e hepática adequadas ≤ 21 dias antes da randomização como segue:

  1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. plaquetas ≥ 100000/mm3
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: o uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina ≥ 9,0 g/dl é aceitável)
  4. função renal: depuração de creatinina calculada ≥ 30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
  5. função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (LSN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina transferase (ALT) ≤ 3 vezes LSN. Indivíduos com síndrome de Gilbert documentada no histórico médico podem ser inscritos se a bilirrubina total for < 3 vezes o LSN
• Eletrocardiograma (ECG) sem evidência de isquemia cardíaca aguda ≤ 21 dias antes da randomização

• Mulher com potencial para engravidar (i.e. aquelas que não estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéreis por salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia) devem praticar pelo menos um método de controle de natalidade aceito listado abaixo durante a entrada no estudo, durante toda a duração do estudo e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento com silibinina. Indivíduos do sexo masculino devem praticar pelo menos um método aceito de controle de natalidade listado abaixo durante a entrada no estudo, durante toda a duração do estudo e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento com silibinina. Se estiver usando preservativo, pratique pelo menos um outro método de controle de natalidade listado abaixo durante o estudo por pelo menos 6 meses após o tratamento com silibinina:

  • Contracepção hormonal combinada (contida por estrogênio e progesterona) (oral, intravaginal, transdérmica) associada à inibição da ovulação
  • Contracepção hormonal apenas com progesterona (oral, intravaginal, transdérmica) associada à inibição da ovulação
  • Oclusão/ligadura tubária bilateral
  • Abstinência verdadeira: abster-se de relações sexuais heterossexuais quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito
  • Um sujeito vasectomizado do sexo masculino ou um parceiro vasectomizado de um sujeito do sexo feminino
  • Dispositivo intra-uterino, DIU (mulheres)
  • Método de barreira dupla (preservativos, esponja anticoncepcional, diafragma ou anel vaginal com geleia ou creme espermicida), a menos que não seja considerado aceitável como contracepção altamente eficaz pelos regulamentos locais
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (urina ou soro) até 7 dias antes da randomização
• Deve assinar voluntariamente e datar o formulário de consentimento informado, tanto para teste de biomarcador de tecido tumoral quanto para participação no estudo, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo

Critério de exclusão:

• Ausência de expressão de STAT3 nos astrócitos reativos de metástases cerebrais
• Ressecção cirúrgica incompleta e/ou diâmetros > 3 centímetros de metástase cerebral antes da cirurgia
• Metástases cerebrais que receberam anteriormente qualquer tipo de radioterapia
• Doença sistêmica progressiva requerendo mudança da terapia antineoplásica
• Malignidade invasiva prévia (exceto para câncer de pele não melanoma, cavidade oral ou colo do útero), a menos que livre de doença por ≥ 2 anos
• Tratamento prévio, concomitante ou planejado com agentes experimentais
• Os pacientes tiveram reação imunológica importante
• O paciente teve história de hipersensibilidade à silibinina ou excipiente
• O paciente é inadequado para receber esteróides
• O paciente é uma mulher lactante ou grávida

• Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

  • Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C ou superior [pontuação de 10 ou superior]); indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada (escore de Child-Pugh de 5-9) podem ser elegíveis para tratamento
  • Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 6 meses
  • Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses
  • Evidência de infarto do miocárdio recente ou isquemia pelos achados de elevações S-T ≥ 2 mm usando a análise de um eletrocardiograma realizado 21 dias antes da inscrição
  • Insuficiência cardíaca congestiva de grau 2 ou superior da New York Heart Association que requer hospitalização nos 12 meses anteriores à inscrição
  • História de acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento da inscrição
  • Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que exija hospitalização ou que impeça a terapia do estudo no momento da inscrição
  • Indivíduo com doença definidora da Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) clinicamente definida. Isso é necessário para garantir que os indivíduos possam receber silibinina mais o padrão de tratamento de acordo com a doença sistêmica
  • Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do investigador, podem colocar o sujeito em alto risco de toxicidade
  • Quaisquer outras doenças médicas graves ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do Investigador, impedirão as administrações ou a conclusão da terapia de protocolo
• Paciente tratado em qualquer outro protocolo clínico terapêutico dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou durante a participação no estudo, exceto terapia intraoperatória para guiar a ressecção ou imagem experimental sem intenção terapêutica
• Incapacidade de se submeter a exames de ressonância magnética com contraste