SILibinine chez les patients NSCLC et BC avec métastase cérébrale unique (SILMET) (SILMET)

Critère d'intégration:

• BM confirmé histologiquement par NSCLC ou BC par pathologie locale
• BM unique (diamètre maximum de 3 cm) à l'IRM avant la chirurgie
• Résection chirurgicale complète (vérifiée par IRM dans les 14 jours précédant la randomisation)
• Score pSTAT3 dans les astrocytes réactifs du tissu péritumoral confirmé par une évaluation locale ou centrale
• le patient doit avoir récupéré des effets de la chirurgie, y compris l'infection postopératoire, le retrait de la suture/de l'empreinte de la chirurgie cérébrale et la cicatrisation des plaies avant la randomisation
• ≥ 18 - 70 ans
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 70 lors de l'évaluation ≤ 14 jours avant la randomisation

• le patient a une fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate ≤ 21 jours avant la randomisation comme suit :

  1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. plaquettes ≥ 100000/ mm3
  3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (Remarque : le recours à la transfusion ou à une autre intervention pour obtenir une hémoglobine ≥ 9,0 g/dl est acceptable)
  4. fonction rénale : clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault
  5. fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase (AST) et alanine transférase (ALT) ≤ 3 fois la LSN. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert documenté dans les antécédents médicaux peuvent être inscrits si la bilirubine totale est < 3 fois la LSN
• Électrocardiogramme (ECG) sans preuve d'ischémie cardiaque aiguë ≤ 21 jours avant la randomisation

• Sujet féminin en âge de procréer (c'est-à-dire celles qui ne sont pas ménopausées depuis au moins 1 an ou chirurgicalement stériles par salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie) doivent pratiquer au moins une méthode de contraception acceptée répertoriée ci-dessous lors de l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par la silibinine. Les sujets masculins doivent pratiquer au moins une méthode de contraception acceptée répertoriée ci-dessous lors de l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par la silibinine. Si vous utilisez un préservatif, pratiquez au moins une autre méthode de contraception listée ci-dessous pendant l'étude pendant au moins 6 mois après le traitement à la silibinine :

  • Contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) (orale, intravaginale, transdermique) associée à l'inhibition de l'ovulation
  • Contraception hormonale à progestérone seule (orale, intravaginale, transdermique) associée à l'inhibition de l'ovulation
  • Occlusion/ligature bilatérale des trompes
  • Vraie abstinence : s'abstenir de rapports hétérosexuels lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet
  • Un sujet masculin vasectomisé ou un partenaire vasectomisé d'un sujet féminin
  • Dispositif intra-utérin, DIU (femmes)
  • Méthode à double barrière (préservatifs, éponge contraceptive, diaphragme ou anneau vaginal avec des gelées ou crèmes spermicides) sauf si elle n'est pas jugée acceptable comme contraception très efficace par les réglementations locales
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum) dans les 7 jours précédant la randomisation
• Doit signer volontairement et dater le formulaire de consentement éclairé, à la fois pour les tests de biomarqueurs de tissus tumoraux et la participation à l'étude, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI)/comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude

Critère d'exclusion:

• Absence d'expression de STAT3 sur les astrocytes réactifs des métastases cérébrales
• Résection chirurgicale incomplète et/ou diamètres > 3 centimètres de métastases cérébrales avant la chirurgie
• Métastases cérébrales ayant déjà reçu tout type de radiothérapie
• Maladie systémique évolutive nécessitant un changement de traitement antinéoplasique
• Antécédents de malignité invasive (à l'exception des cancers de la peau non mélanomateux, de la cavité buccale ou du col de l'utérus) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis ≥ 2 ans
• Traitement antérieur, concomitant ou planifié avec des agents expérimentaux
• Les patients ont eu une réaction immunologique majeure
• Le patient a des antécédents d'hypersensibilité à la silibinine ou à un excipient
• Le patient n'est pas apte à recevoir des stéroïdes
• La patiente est une femme allaitante ou enceinte

• Co-morbidité active sévère, définie comme suit :

  • Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C ou plus [score de 10 ou plus]); le sujet présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh de 5 à 9) peut être éligible au traitement
  • Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive au cours des 6 derniers mois
  • Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois
  • Preuve d'un infarctus du myocarde ou d'une ischémie récents par les résultats d'élévations S-T ≥ 2 mm à l'aide de l'analyse d'un électrocardiogramme réalisé dans les 21 jours précédant l'inscription
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou supérieur de la New York Heart Association nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant l'inscription
  • Antécédents d'AVC, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment de l'inscription
  • Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement de l'étude au moment de l'inscription
  • Sujet atteint d'une maladie définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) cliniquement définie. Cela est nécessaire pour s'assurer que les sujets sont susceptibles de recevoir de la silibinine plus la norme de soins en fonction de la maladie systémique
  • Troubles actifs du tissu conjonctif, tels que le lupus ou la sclérodermie, qui, de l'avis de l'enquêteur, peuvent exposer le sujet à un risque élevé de toxicité
  • Toute autre maladie médicale majeure ou déficience psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera les administrations ou l'achèvement du protocole de thérapie
• Patient traité selon tout autre protocole clinique thérapeutique dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou pendant la participation à l'étude, à l'exception de la thérapie peropératoire pour guider la résection ou l'imagerie expérimentale sans intention thérapeutique
• Incapacité à subir des examens IRM à contraste amélioré