SILibinina in pazienti con NSCLC e BC con metastasi cerebrali singole (SILMET) (SILMET)

Criterio di inclusione:

• BM confermato istologicamente da NSCLC o BC per patologia locale
• BM singolo (diametro massimo di 3 cm) alla risonanza magnetica prima dell'intervento chirurgico
• Resezione chirurgica completa (verificata con risonanza magnetica entro 14 giorni prima della randomizzazione)
• Punteggio pSTAT3 negli astrociti reattivi del tessuto peritumorale confermato dalla valutazione locale o centrale
• il paziente deve essersi ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico, inclusa l'infezione post-operatoria, la rimozione della sutura/del punzone dalla chirurgia cerebrale e la guarigione della ferita prima della randomizzazione
• ≥ 18 - 70 anni di età
• Karnofsky performance status ≥ 70 alla valutazione ≤ 14 giorni prima della randomizzazione

• il paziente ha un'adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica ≤ 21 giorni prima della randomizzazione come segue:

  1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  2. piastrine ≥ 100000/mm3
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per ottenere un'emoglobina ≥ 9,0 g/dl è accettabile)
  4. funzione renale: clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min con la formula di Cockcroft-Gault
  5. funzione epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN. I soggetti con sindrome di Gilbert documentata nell'anamnesi possono essere arruolati se la bilirubina totale è < 3 volte ULN
• Elettrocardiogramma (ECG) senza evidenza di ischemia cardiaca acuta ≤ 21 giorni prima della randomizzazione

• Soggetto di sesso femminile in età fertile (es. coloro che non sono in postmenopausa da almeno 1 anno o chirurgicamente sterili mediante salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia) devono praticare almeno un metodo di controllo delle nascite accettato elencato di seguito durante l'ingresso nello studio, per l'intera durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con silibinina. I soggetti di sesso maschile devono praticare almeno un metodo accettato di controllo delle nascite elencato di seguito durante l'ingresso nello studio, per l'intera durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con silibinina. Se si utilizza un preservativo, praticare almeno un altro metodo di controllo delle nascite elencato di seguito durante lo studio per almeno 6 mesi dopo il trattamento con silibinina:

  • Contraccezione ormonale combinata (contenuta in estrogeni e progesterone) (orale, intravaginale, transdermica) associata all'inibizione dell'ovulazione
  • Contraccezione ormonale a base di solo progesterone (orale, intravaginale, transdermica) associata all'inibizione dell'ovulazione
  • Occlusione/legatura tubarica bilaterale
  • Astinenza vera: astenersi da rapporti eterosessuali quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto
  • Un soggetto maschio vasectomizzato o un partner vasectomizzato di un soggetto femmina
  • Dispositivo intrauterino, IUD (femmine)
  • Metodo a doppia barriera (preservativi, spugna contraccettiva, diaframma o anello vaginale con gelatine o creme spermicide) a meno che non sia ritenuto accettabile come contraccezione altamente efficace dalle normative locali
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 7 giorni prima della randomizzazione
• Deve firmare e datare volontariamente il modulo di consenso informato, sia per il test dei biomarcatori tissutali tumorali che per la partecipazione allo studio, approvato da un Comitato etico indipendente (IEC)/Comitato di revisione istituzionale (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio

Criteri di esclusione:

• Assenza di espressione di STAT3 sugli astrociti reattivi delle metastasi cerebrali
• Resezione chirurgica incompleta e/o diametri > 3 centimetri di metastasi cerebrali prima dell'intervento chirurgico
• Metastasi cerebrali che in precedenza hanno ricevuto qualsiasi tipo di radioterapia
• Malattia sistemica progressiva che richiede un cambiamento della terapia antineoplastica
• Precedenti tumori maligni invasivi (ad eccezione di tumori cutanei non melanomatosi, del cavo orale o della cervice) a meno che non siano liberi da malattia da ≥ 2 anni
• Trattamento precedente, concomitante o pianificato con agenti sperimentali
• I pazienti hanno avuto una reazione immunologica importante
• Il paziente ha avuto una storia di ipersensibilità alla silibinina o all'eccipiente
• Il paziente non è idoneo a ricevere steroidi
• La paziente è una donna in allattamento o incinta

• Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

  • Compromissione epatica grave (Child-Pugh C o superiore [punteggio di 10 o superiore]); i soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio Child-Pugh di 5-9) possono essere eleggibili per il trattamento
  • Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi
  • Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi
  • Evidenza di recente infarto miocardico o ischemia dai risultati di elevazione S-T ≥ 2 mm utilizzando l'analisi di un ECG eseguito entro 21 giorni prima dell'arruolamento
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado 2 o superiore della New York Heart Association che richieda il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima dell'arruolamento
  • Storia di ictus, incidente vascolare cerebrale o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'arruolamento
  • Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio al momento dell'arruolamento
  • Soggetto con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) clinicamente definita. Ciò è necessario per garantire che i soggetti possano probabilmente ricevere la silibinina più lo standard di cura in base alla malattia sistemica
  • Disturbi attivi del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia, che a parere dello sperimentatore possono esporre il soggetto ad alto rischio di tossicità
  • Qualsiasi altra grave malattia medica o menomazione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirà le somministrazioni o il completamento della terapia del protocollo
• Pazienti trattati con qualsiasi altro protocollo clinico terapeutico entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o durante la partecipazione allo studio eccetto la terapia intraoperatoria per guidare la resezione o l'imaging sperimentale senza intento terapeutico
• Incapacità di sottoporsi a scansioni MRI con mezzo di contrasto