SILibinin у пациентов с НМРЛ и РМЖ с метастазами одного мозга (SILMET) (SILMET)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный BM из NSCLC или BC местной патологией
• Одиночная БМ (максимальный диаметр 3 см) на МРТ до операции
• Полная хирургическая резекция (подтвержденная МРТ в течение 14 дней до рандомизации)
• Оценка pSTAT3 в реактивных астроцитах перитуморальной ткани, подтвержденная локальной или центральной оценкой
• пациент должен оправиться от последствий хирургического вмешательства, включая послеоперационную инфекцию, удаление швов/штампов после операции на головном мозге и заживление ран до рандомизации
• ≥ 18 - 70 лет
• Функциональный статус по Карновски ≥ 70 при оценке ≤ 14 дней до рандомизации

• у пациента адекватная функция костного мозга, почек и печени ≤ 21 дня до рандомизации следующим образом:

  1. абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  2. тромбоциты ≥ 100000/мм3
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (Примечание: допустимо использование переливания крови или другого вмешательства для достижения гемоглобина ≥ 9,0 г/дл)
  4. функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  5. функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза ВГН. Субъекты с синдромом Жильбера, задокументированным в истории болезни, могут быть зачислены, если общий билирубин <3 раз превышает ВГН.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) без признаков острой сердечной ишемии ≤ 21 дня до рандомизации

• Женский субъект детородного возраста (т.е. те, кто не находится в постменопаузе в течение как минимум 1 года или хирургически бесплодны в результате двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии или гистерэктомии) должны практиковать по крайней мере один из перечисленных ниже методов контроля над рождаемостью во время включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения силибинином. Субъекты мужского пола должны практиковать по крайней мере один принятый метод контроля рождаемости, указанный ниже, во время включения в исследование, в течение всего периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения силибинином. При использовании презерватива применяйте по крайней мере один из перечисленных ниже методов контроля над рождаемостью во время исследования в течение как минимум 6 месяцев после лечения силибинином:

  • Комбинированная (содержащая эстроген и прогестерон) гормональная контрацепция (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), связанная с торможением овуляции
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), связанная с ингибированием овуляции
  • Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб
  • Истинное воздержание: воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.
  • Субъект мужского пола после вазэктомии или партнер женщины, подвергшийся вазэктомии
  • Внутриматочная спираль, ВМС (женщины)
  • Метод двойного барьера (презервативы, контрацептивная губка, диафрагма или вагинальное кольцо со спермицидным гелем или кремом), если только местные правила не считают его высокоэффективным средством контрацепции.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка) в течение 7 дней до рандомизации.
• Должен добровольно подписать и поставить дату формы информированного согласия как для тестирования биомаркеров опухолевой ткани, так и для участия в исследовании, одобренную Независимым комитетом по этике (IEC)/Institutional Review Board (IRB), до начала любых процедур скрининга или конкретных исследований.

Критерий исключения:

• Отсутствие экспрессии STAT3 на реактивных астроцитах метастазов в головной мозг
• Неполная хирургическая резекция и/или диаметр метастазов в головной мозг > 3 см до операции
• Метастазы в головной мозг, ранее получавшие любой вид лучевой терапии
• Прогрессирующее системное заболевание, требующее изменения противоопухолевой терапии
• Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи, полости рта или шейки матки), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение ≥ 2 лет
• Предшествующее, сопутствующее или запланированное лечение экспериментальными агентами
• У пациентов была выраженная иммунологическая реакция
• Пациент имел в анамнезе повышенную чувствительность к силибинину или наполнителю.
• Пациент не подходит для приема стероидов
• Пациент - кормящая или беременная женщина

• Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

  • Тяжелая печеночная недостаточность (C по шкале Чайлд-Пью или выше [10 баллов или выше]); субъект с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) может иметь право на лечение
  • Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность в течение последних 6 мес.
  • Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Доказательства недавно перенесенного инфаркта миокарда или ишемии по результатам подъема сегмента ST ≥ 2 мм с использованием анализа ЭКГ, выполненного в течение 21 дня до включения в исследование.
  • Застойная сердечная недостаточность 2 степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, требующая госпитализации в течение 12 месяцев до включения в исследование.
  • История инсульта, нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение 6 мес.
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков во время регистрации
  • Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее проведение исследуемой терапии на момент включения в исследование.
  • Субъект с клинически определенным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Это необходимо для обеспечения того, чтобы субъекты могли получать силибинин плюс стандартное лечение в соответствии с системным заболеванием.
  • Активные заболевания соединительной ткани, такие как волчанка или склеродермия, которые, по мнению исследователя, могут подвергать субъекта высокому риску токсичности.
  • Любые другие серьезные медицинские заболевания или психические расстройства, которые, по мнению исследователя, препятствуют назначению или завершению протокольной терапии.
• Пациент, получавший лечение по любым другим терапевтическим клиническим протоколам в течение 30 дней до включения в исследование или во время участия в нем, за исключением интраоперационной терапии для контроля резекции или экспериментальной визуализации без терапевтического намерения.
• Невозможность пройти МРТ с контрастным усилением