Un estudio farmacocinético de fase I, abierto, de TVB-2640 (Denifanstat) en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con sujetos con función hepática normal

Criterios clave de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

Todas las materias

• Hombres o mujeres, de cualquier raza, entre 18 y 75 años de edad, inclusive.
• Índice de masa corporal entre 18,0 y 42,0/45,0 kg/m2 (inclusive; hasta 42,0 kg/m2 para sujetos sin ascitis y 45,0 kg/m2 para sujetos con ascitis)
• Las mujeres no estarán embarazadas ni amamantando, y las mujeres en edad fértil (mujeres premenopáusicas que son anatómica y fisiológicamente capaces de quedar embarazadas después de la menarquia) y los hombres aceptarán usar métodos anticonceptivos como se detalla en el protocolo.

Sujetos con insuficiencia hepática solamente

• Enfermedad hepática crónica estable documentada; diagnóstico de cirrosis por enfermedad del parénquima hepático. T
• Los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden tener hallazgos médicos compatibles con su disfunción hepática.
• Las evaluaciones de laboratorio clínico anormales no hepáticas no deben ser clínicamente relevantes.
• Actualmente en un régimen de medicación estable; Los medicamentos concomitantes administrados dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis (día 1) deben ser aprobados por el investigador (o su designado), el patrocinador y el monitor médico.
• La anemia secundaria a enfermedad hepática será aceptable si la hemoglobina > 9 g/dl y los síntomas de anemia no son clínicamente significativos según lo juzgado por el investigador (o la persona designada) y el monitor médico. Los sujetos deben tener un recuento de plaquetas ≥ 35 × 109 plaquetas/L para pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada y ≥ 30 × 109 plaquetas/L para pacientes con insuficiencia hepática grave.

• Se pueden incluir sujetos con diabetes mellitus, siempre que los sujetos tengan:

  1. Valores de hemoglobina A1c ≤ 9,0 % en la selección. El monitor médico puede permitir sujetos con valores fuera de este rango según el caso.

Los medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus deben ser revisados ​​y aprobados por el Investigador (o su designado), el Monitor Médico y el Patrocinador.

Criterios clave de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

Todas las materias

• Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico, según lo determine el investigador (o su designado).
• Antecedentes de edema corneal, queratitis, xeroftalmía (ojo seco) u otras anomalías corneales. Los sujetos pueden usar lentes de contacto durante el estudio con la excepción del día de la dosificación (Días 1 a Día 4).
• Historial de cirugía o resección estomacal o intestinal que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral (excepto se permitirá la apendicectomía sin complicaciones, la reparación de hernia y la colecistectomía; no se permitirá la cirugía bariátrica).
• Disfunción ventricular o antecedentes de factores de riesgo para Torsade de Pointes. Los sujetos serán excluidos si hay antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• Evidencia de síndrome hepatorrenal y aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado por Cockcroft-Gault ≤ 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, ≤ 50 ml/min/1,73 m2 para sujetos con insuficiencia hepática grave o niveles anormales de sodio y potasio clínicamente significativos, según lo determine el investigador (o la persona designada), en la selección o el registro (día 1).
• Uso o uso previsto de cualquier medicamento/producto que altere los procesos de absorción, metabolismo o eliminación de fármacos.
• Uso de inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP)2C9 o CYP3A4/5, o inhibidores de CYP3A4 dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis (Día 1).
• Consumo de alcohol de > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades para mujeres.
• Prueba de drogas en orina positiva
• Prueba positiva de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) en la selección y el registro (día -1), antecedentes de hospitalización por enfermedad del coronavirus-2019 (COVID-19) o antecedentes de uso de oxígeno debido a COVID-19. Tenga en cuenta que la infección previa por COVID-19 por sí sola no es excluyente y la vacunación contra el SARS-CoV-2 está permitida, pero debe documentarse.